류마티스 관절염에서 귀미주신경 자극을 이용한 치료 - TRAVAGA 연구 (TRAVAGA)

소개 제안된 조사는 중등도에서 중증 류마티스 환자를 대상으로 TRAVAGUS라고 불리는 새로운 경피적 귀의 미주 신경 자극 시스템의 안전성과 효능을 평가하기 위한 다기관, 위약 대조, 무작위, 이중 맹검, 우월성 임상 연구입니다. 불완전한 반응자이거나 생물학적 또는 표적화된 합성 항류마티스 약물 변형 약물(DMARD)에 불내성인 관절염(RA). 1차 유효성 종료점은 12주차에 가짜 그룹과 비교하여 치료 그룹에서 ACR20 반응(미국 류마티스 학회에서 정한 관절염 치료 효과의 종합 측정)을 달성한 환자의 비율입니다. 전기 미주 신경 자극은 신경계를 표적으로 삼아 면역 활동을 조절하는 연구용 항염증 치료법입니다. RA는 상당히 감소된 삶의 질과 실질적으로 치료제로 인한 매우 높은 의료 비용과 관련된 세계적인 질병입니다. RA를 앓고 있는 많은 사람들이 현대 생물학적 및 소분자 요법의 혜택을 받았지만, 치료에도 불구하고 해결되지 않은 만성 염증이 흔합니다. 따라서 무독성, 저비용의 항염증제, 비약물적 치료가 필요하다.

목적과 목적:

전반적인 목표는 표준 치료법에 반응하지 않는 류마티스 관절염 환자를 치료하기 위해 미주 신경의 귀분지를 전기적으로 자극하여 콜린성 항염증 메커니즘을 활성화하는 새로 개발된 비침습적 귀의 조사 장치의 효능과 안전성을 조사하는 것입니다. 치료 방식은 경피적 심이 미주 신경 자극(taVNS)으로 불립니다. 특히 연구자들은 다음과 같은 연구 질문을 다룰 것입니다.

1. 류마티스 관절염의 질병 활성(ACR20, 1차 결과)에 대한 taVNS의 효과는 무엇입니까?
2. 류마티스 관절염의 통증, 피로 및 기능 상태에 taVNS가 미치는 영향은 무엇입니까?
3. 류마티스 관절염에서 taVNS의 안전성 프로필은 무엇입니까? 연구 설계

현장 조사 류마티스 관절염(RA)에 덜 심각한 부작용을 가지면서 개선되고 저렴한 치료법에 대한 임상적 요구가 있습니다. 우리 프로젝트의 목표는 이 임상의 후원사인 taVNS AB의 창립자 중 한 명인 Kevin J Tracey가 발견한 메커니즘인 내인성 콜린성 항염증 경로의 외부 비침습적 활성화를 사용하여 그러한 치료법을 연구하는 것입니다. 조사. 이 메커니즘은 과장된 기능 장애 염증 반응에 대응하는 신경 회로인 염증 반사의 원심성 부분입니다. 항염증 효과는 미주신경 시스템을 통해 방출되는 아세틸콜린과 아세틸콜린 합성이 가능한 순환 T 림프구의 하위 집합을 통해 매개됩니다. 이동성 항염증 T 세포는 미주신경 시스템의 지배를 받는 구획 내부와 외부 모두에서 작동합니다. 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(a7nAChR)는 전염증성 사이토카인 합성을 하향 조절하는 활동을 유도하고 이동성 염증 세포의 트래픽을 리디렉션하여 아세틸콜린에 반응합니다. 전기 미주 신경 자극(VNS)과 a7nAChR 작용제의 투여는 실험적 관절염 모델과 류마티스 관절염 환자에서 유망한 치료 결과를 중재했습니다. 외과적으로 이식된 미주신경 자극기를 사용하여 Kevin J Tracey와 Ulf Andersson(이 문서의 저자)은 RA의 성공적인 VNS 치료에 대한 원본 임상 보고서를 제공했습니다. 유사한 침습성 VNS 기술을 기반으로 한 RA 코호트에 대한 세 가지 후속 파일럿 연구는 나중에 원래 연구의 고무적인 치료 결과를 확인했습니다.

미주신경의 귀개분지는 심바이개 부위를 포함하여 외이에 대한 감각 신경입니다. 이 귀 신경 가지를 자극하면 구심성 신경 자극이 전달되는 반면, 경추에 이식된 장치는 원심성 신경 자극과 구심성 신경 자극을 모두 전달합니다. 간질 치료 연구의 오랜 경험을 통해 taVNS 치료에 관한 안전성 결과를 확신할 수 있었습니다. 기능적 자기 공명 영상은 taVNS가 이식된 경추 VNS 전극과 유사한 방식으로 뇌간을 통해 상류 피질 돌기로의 주요 미주 신경 구심성 경로를 활성화하여 이 신경이 미주 신경 자극을 투여하는 데 적합한 비침습적 표적으로 확인됨을 보여줍니다. 관절 염증 및 염증성 장 질환(IBD)에 대한 유익한 치료 taVNS 효과가 파일럿 연구에서 입증되었습니다. 또한, taVNS의 사용은 최근 RA 환자에 대한 개념 증명 연구에서 성공적이었습니다. 표준 치료에 실패한 RA 및 IBD 환자에 대한 가짜 대조 치료 taVNS 연구는 이제 정당화되었으며 RA에 대한 이러한 연구는 우리 프로젝트의 목표를 형성합니다.

연구 설계

연구 개요 및 환자/중재/대조/결과(PICO) 연구는 중등도 내지 중증 RA(DAS28 - CRP > 3.2로 정의됨) 환자를 대상으로 한 다기관, 위약 대조, 무작위 배정, 이중 맹검, 우월성 임상 연구로 구성됩니다. 한 가지 기존 질병 수정 항류마티스 약물(csDMARD)(일반적으로 메토트렉세이트)과 추가로 최소한 하나의 생물학적 질병 수정 항류마티스 약물에 실패한 환자 (bDMARD)(일반적으로 TNF 차단제) 또는 하나의 표적 합성 DMARD(tsDMARD)(P).

치료적 개입(I)은 12주 동안 1일 2회 5분 동안 왼쪽 귀의 귀심이이개/cavum 영역에 전기적 taVNS를 적용하는 것입니다. 심바콘채 영역의 감각 신경 분포는 미주신경계의 귀분지를 통해 100% 매개됩니다. 가짜 대조군(C)은 12주 동안 매일 2회 5분 동안 귓불에 전기 자극을 가하는 것입니다. 귓볼은 미주신경 시스템의 지배를 받지 않습니다.

1차 결과(O)는 ACR2019입니다. 1차 결과 척도 결과 척도 척도 설명 미국 류마티스학회(ACR) 20 반응 심바 외이 치료군과 귓불 대조군 간의 압통 및 부기 관절 수에서 기준선에서 84일까지 최소 20% 개선을 달성한 환자 비율의 차이( 척도 0=최상 ​​~ 28=최악). 또한 다음 5가지 측정값 중 3가지: • HAQ-DI(건강 평가 설문지 장애 지수) 점수(등급 0=어려움 없음 ~ 3=할 수 없음) • 환자 전체 평가(0=최상 ~ 10=최악) • 환자 통증(0=통증 없음 ~ 10=최악) • 평가자의 종합 평가(0=최상 ~ 10=최악) • 값이 높을수록 더 나쁜 결과를 나타내는 고감도 C-반응성 단백질 농도

2차 결과 측정 결과 측정 측정 설명 안전성 ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR 응답률

환자 보고 결과:

통증 피로 기능 상태 평가

이상반응은 MDCG 지침 MDCG 2020-10/1 및 /2에 따라 전체 연구 기간 동안 수집되며 연구 부문별로 MDCG 기간에 따라 빈도로 표시됩니다. 심바콘체 치료군과 귓볼 자극 대조군 간의 압통 및 부기 관절 수에서 84일까지 기준선에서 최소 50~70% 개선을 달성한 환자 비율의 차이(등급 0=최상 ​​~ 28=최악). 또한 다음 5가지 측정값 중 3가지: • HAQ-DI(건강 평가 설문지 장애 지수) 점수(등급 0=어려움 없음 ~ 3=할 수 없음) • 환자 전체 평가(0=최상 ~ 10=최악) • 환자 통증(0=통증 없음 ~ 10=최악) • 평가자의 종합 평가(0=최상 ~ 10=최악) • 값이 높을수록 더 나쁜 결과를 나타내는 고감도 C-반응성 단백질 농도. 기준 시점 방문과 84일차 방문 사이의 DAS28-CRP의 평균 변화. DAS28-CRP는 RA 질병 활동에 대한 다양한 기본 측정값을 단일 점수로 결합하는 또 다른 복합 RA 평가 평가를 제공합니다. 알고리즘은 지난 48시간 동안의 질병 활동, 부어오르고 통증이 있는 관절의 수, CRP의 혈청 수준에 대한 환자와 의사의 전반적인 평가를 고려합니다. DAS28-CRP는 0~10의 척도로 전반적인 질병 활동을 측정합니다.

EULAR 반응률 기준은 변화의 정도와 도달한 질병 활동 수준에 따라 개별 환자를 비반응자, 중간 정도 또는 양호한 반응자로 분류합니다.

기준선 및 기준선과 비교하여 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 및 84일 후의 통증 종방향 추적 관찰(VAS 척도). 위와 유사한 측정 및 다차원 피로 목록(MFI-20, 서수). 그리고 VAS 규모 평가. 건강 평가 설문지(HAQ1, 서수). 피로(다차원 피로 목록(MFI-20, 순서), SF-36(순), EQ 5D(순). 병원 불안 및 우울증 척도(HADS, 서수). PSQI 수면 질 설문지(순서). 간략한 통증 목록(서수).

A군: 기준 - 12주: TRAVAGUS 헤드셋 전극을 통해 왼쪽 귀의 심바 이개/cavum 영역에 전기 taVNS를 12주 동안 매일 2회 5분 동안 수행합니다. 팔 B: 기준 - 12주: 12주 동안 하루에 두 번씩 5분 동안 2개의 이어클립 전극을 통해 왼쪽 귓불에 전기 가짜 taVNS 자극을 실시합니다.

기존 합성 DMARD 또는 저용량 글루코코르티코이드로 치료받은 모든 피험자는 시험 전 4주 동안과 동일한 안정적인 용량을 계속 투여하게 됩니다. 연구 환자들에게 자극 모드를 서로 논의하지 않도록 지시할 것입니다.

환자 선택

포함 기준 • 사전 동의서 서명 당일 18세 이상 • 활성 RA, DAS28>3.2, 최소 4/28 압통 관절 및 4/28 부종 관절 • 하나 이상의 항목에 대한 부적절한 반응, 반응 상실 또는 불내증을 나타냄 야누스 키나아제 억제제를 포함한 류마티스 관절염 생물학적 또는 표적 합성 항류마티스 약물(DMARD)에 대해 승인되었습니다. • 안정적인 용량의 스크리닝 4주 전 RA의 글루코코르티코이드 또는 기존 질병 조절제(csDMARD). 시험 시작 전 2주 이후 또는 시험 기간 중에는 관절내 스테로이드가 허용되지 않습니다.

제외 기준 • 미주신경절제술 병력 • 부분 또는 완전 비장절제술 • 재발성 혈관미주신경성 실신 • 치료되지 않거나 잘 조절되지 않는 정신 질환 • 기저 질환으로 인한 심각한 면역 결핍 • 뇌혈관 손상 병력 • 임상적으로 유의미한 심혈관 질환 • 조절되지 않는 섬유 근육통 • 임신(성적으로 활동적인 경우, 안정적인 형태의 피임법을 사용하거나 폐경 후 최소 2년이 지난 경우)

조사용 기기 및 비교기에 대한 설명

TRAVAGUS 헤드셋(클래스 I)은 taVNS AB에서 제조되었습니다. 우리의 치료 taVNS 시스템에는 귀의 미주신경 시스템을 자극하여 콜린성 항염증 메커니즘을 활성화하기 위해 외부 경피 귀의 전극에 전기 펄스를 보내는 수십 단위 장치가 포함되어 있습니다. 이 생리학적 시스템은 염증과 통증을 완화하고 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염으로 고통받는 환자에게 증상 완화를 제공할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. TRAVAGUS 시스템에는 독일 레온베르그 소재 Axion GmbH에서 제조한 클래스 IIa, CE 마크(2460) 배터리 구동식 웨어러블 신경 자극기(AXION STIM-PRO X9+)가 포함되어 있습니다. ) 심바 갑각과 갑각 갑각 귀 부위에 위치한 신경에 연결됩니다. TRAVAGUS 시스템에는 두 개의 연결된 장치 구성 요소가 포함되어 있습니다. 전기 자극기는 후원하는 taVNS AB 회사가 설계하고 스웨덴 말뫼에 있는 OIM 스웨덴 AB가 제조한 외부 웨어러블 신경 인터페이스 이어피스 헤드셋에 케이블을 통해 연결됩니다. TRAVAGUS 시스템은 왼쪽 심바 및 갑각류 영역의 피부 부위에 전극 젤을 도포할 필요 없이 적절한 전기 전도성을 갖춘 2개의 알루미늄 전극을 통해 안전하고 전하 균형이 유지되며 전류 제어되는 비대칭 이상 구형파를 전달합니다. 귀. TRAVAGUS 전극 헤드셋 설계의 두 번째 장점은 왕관이 전극에 미는 힘을 제공하여 전도성을 최적화한다는 것입니다. 대부분의 다른 taVNS 장치는 피부에 압력을 가하지 않고 귓바퀴에 위치하는 전극을 사용합니다. 이는 간헐적이거나 열악한 전도성의 위험을 초래합니다. TRAVAGUS 설계의 세 번째 장점은 두 전극의 위치 지정입니다. 상부 전극이 감각 미주 신경 섬유에 의해 독점적으로 지배되는 심바 갑각 영역에 들어가는 것이 가장 중요합니다. 전극은 왕관에 고정되어 상부 전극의 사용자 친화적인 위치 지정을 제공합니다. 하부 전극의 임무는 갑각오개 부위의 넓은 영역 내에서 귀에 두 번째 피부 접촉을 제공하여 전기 흐름 회로를 만드는 것입니다. 귓바퀴의 모양은 개인마다 크게 다르기 때문에 이 전극은 스레드 몽타주를 통해 길이를 조정하여 피부 접촉이 잘 되도록 할 수 있습니다.