Traitement par stimulation du nerf vague auriculaire dans la polyarthrite rhumatoïde - l'étude TRAVAGA (TRAVAGA)

Introduction L'enquête proposée est une étude clinique de supériorité multicentrique, contrôlée par placebo, randomisée, en double aveugle, visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'un nouveau système de stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire, appelé TRAVAGUS, chez les patients atteints de rhumatoïde modérée à sévère. arthrite (PR) qui répondent de manière incomplète ou sont intolérants aux médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie biologiques ou synthétiques ciblés (DMARD). Le principal critère d'évaluation de l'efficacité est la proportion de patients obtenant une réponse ACR20 (une mesure composite de l'efficacité des traitements contre l'arthrite établie par l'American College of Rheumatology) dans le groupe de traitement par rapport au groupe fictif à 12 semaines. La stimulation électrique du nerf vague est une thérapie anti-inflammatoire expérimentale ciblant le système nerveux pour moduler l'activité immunitaire. La PR est une maladie mondiale associée à une qualité de vie considérablement réduite et à des coûts de soins de santé très élevés, en grande partie induits par les traitements. Alors que de nombreuses personnes atteintes de PR ont bénéficié des thérapies biologiques et à petites molécules de l’ère moderne, une inflammation chronique non résolue est courante malgré le traitement. Par conséquent, un traitement anti-inflammatoire non pharmacologique non toxique et moins coûteux est nécessaire.

Objet et objectif :

L'objectif global est d'étudier l'efficacité et la sécurité d'un nouveau dispositif expérimental auriculaire non invasif qui stimule électriquement la branche auriculaire du nerf vague pour activer le mécanisme anti-inflammatoire cholinergique pour traiter les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ne répondant pas au traitement standard. Le mode de traitement est appelé stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS). Plus précisément, les enquêteurs aborderont les questions de recherche suivantes :

1. Quel est l'effet du taVNS sur l'activité de la maladie (ACR20, critère de jugement principal) dans la polyarthrite rhumatoïde ?
2. Quels sont les effets du taVNS sur la douleur, la fatigue et l’état fonctionnel dans la polyarthrite rhumatoïde ?
3. Quel est le profil d’innocuité du taVNS dans la polyarthrite rhumatoïde ? Conception de l'étude

Enquête sur le terrain Il existe un besoin clinique pour une thérapie améliorée et moins coûteuse avec des effets indésirables moins graves dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). L'objectif de notre projet est d'élaborer un tel traitement utilisant l'activation externe et non invasive de la voie anti-inflammatoire cholinergique endogène, un mécanisme découvert par Kevin J Tracey, l'un des fondateurs de taVNS AB, la société sponsor de cette clinique. enquête. Ce mécanisme est la partie efférente du réflexe inflammatoire, un circuit neuronal qui neutralise les réponses inflammatoires dysfonctionnelles exagérées. Les effets anti-inflammatoires sont médiés par l'acétylcholine libérée via le système vague et un sous-ensemble de lymphocytes T circulants capables de synthétiser l'acétylcholine. Les cellules T anti-inflammatoires mobiles opèrent à la fois à l’intérieur et à l’extérieur des compartiments innervés par le système vague. Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine alpha-7 (a7nAChR) répondent à l'acétylcholine en guidant les activités régulant à la baisse la synthèse des cytokines proinflammatoires et en redirigeant le trafic des cellules inflammatoires mobiles. La stimulation électrique du nerf vague (VNS) ainsi que l'administration d'agonistes de l'a7nAChR ont donné lieu à des résultats thérapeutiques prometteurs dans des modèles expérimentaux d'arthrite et chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. À l'aide d'un stimulateur vague implanté chirurgicalement, Kevin J Tracey et Ulf Andersson (l'auteur de ce document) ont fourni le rapport clinique original d'un traitement VNS réussi dans la PR. Trois études pilotes ultérieures dans des cohortes de PR basées sur une technologie VNS invasive similaire ont confirmé plus tard les résultats thérapeutiques encourageants de l'étude originale.

La branche auriculaire du nerf vague est un nerf sensoriel de l'oreille externe comprenant la région des cymbas conques. La stimulation de cette branche nerveuse auriculaire délivre des impulsions neuronales afférentes, tandis que les dispositifs implantés cervicalement délivrent une stimulation nerveuse efférente et afférente. Une longue expérience des études thérapeutiques sur l'épilepsie a fourni des résultats rassurants en matière de sécurité concernant le traitement par taVNS. L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle démontre que le taVNS active la principale voie afférente vagale à travers le tronc cérébral jusqu'aux projections corticales en amont de la même manière que les électrodes VNS cervicales implantées, confirmant ainsi que ce nerf est une cible non invasive appropriée pour administrer la stimulation du nerf vague. Les effets thérapeutiques bénéfiques du taVNS dans l’inflammation des articulations et les maladies inflammatoires de l’intestin (MII) ont été démontrés dans des études pilotes. De plus, l’utilisation du taVNS a récemment connu du succès dans une étude de validation de principe menée auprès de patients atteints de PR. Des études thérapeutiques taVNS contrôlées de manière fictive chez des patients atteints de PR et de MII en échec au traitement standard sont désormais justifiées et de telles études dans la PR constituent l'objectif de notre projet.

Conception de l'étude

Aperçu de l'étude et patients/intervention/contrôle/résultat (PICO) L'étude comprendra une investigation clinique multicentrique, contrôlée par placebo, randomisée, en double aveugle, de supériorité chez des patients atteints de PR modérée à sévère (définie comme DAS28 - CRP > 3,2) qui ont échoué à un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie conventionnel (csDMARD) (généralement le méthotrexate) et en plus à au moins un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie biologique (bDMARD) (généralement un agent bloquant le TNF) ou un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD) (P).

L'intervention thérapeutique (I) consiste en une taVNS électrique dans la région auriculaire cymba conchae/cavum de l'oreille gauche pendant 5 minutes/deux fois par jour pendant 12 semaines. L'innervation sensorielle de la région des cymbas conques est médiée à 100 % par la branche auriculaire du système vague. Le contrôle fictif (C) sera une stimulation électrique du lobe de l'oreille pendant 5 minutes/deux fois par jour pendant 12 semaines. Le lobe de l'oreille n'est pas innervé par le système vague.

Le résultat principal (O) est l'ACR2019. Mesure de résultat principal Mesure de résultat Mesure Description Réponse 20 de l'American College of Rheumatology (ACR) Différence entre le traitement par cymba conchae et les groupes témoins du lobe de l'oreille dans la proportion de patients qui obtiennent une amélioration d'au moins 20 % entre le départ et le jour 84 du nombre d'articulations douloureuses et enflées ( échelle de 0 = meilleur à 28 = pire). De plus, 3 des 5 mesures suivantes : • Score de l'indice d'incapacité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI) (échelle de 0 = aucune difficulté à 3 = incapable de faire) • Évaluation globale du patient (0 = meilleur à 10 = pire) • Douleur du patient (0 = aucune douleur à 10 = pire) • Évaluation globale de l'évaluateur (0 = meilleure à 10 = pire) • Concentration de protéine C-réactive très sensible avec des valeurs plus élevées représentant un résultat pire

Mesure de résultat secondaire Mesure de résultat Mesure Description Sécurité Taux de réponse ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR

Résultats rapportés par les patients :

Douleur Fatigue Évaluations de l’état fonctionnel

Les événements indésirables seront collectés pendant toute la période d'étude suivant les directives MDCG MDCG 2020-10/1 et /2 et seront présentés par terme MDCG comme fréquence par bras d'étude. Différence entre le traitement par cymba conchae et les groupes témoins de stimulation du lobe de l'oreille dans la proportion de patients qui obtiennent au moins 50 ou 70 % d'amélioration entre le départ et le jour 84 du nombre d'articulations sensibles et enflées (échelle 0 = meilleur à 28 = pire). De plus, 3 des 5 mesures suivantes : • Score de l'indice d'incapacité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI) (échelle de 0 = aucune difficulté à 3 = incapable de faire) • Évaluation globale du patient (0 = meilleur à 10 = pire) • Douleur du patient (0 = aucune douleur à 10 = pire) • Évaluation globale de l'évaluateur (0 = meilleure à 10 = pire) • Concentration de protéine C-réactive très sensible avec des valeurs plus élevées représentant un pire résultat. Changement moyen du DAS28-CRP entre la visite au départ et le jour 84. DAS28-CRP fournit une autre évaluation composite de la PR pour combiner différentes mesures de base de l'activité de la PR en un seul score. L'algorithme prend en compte l'évaluation globale par le patient et le médecin de l'activité de la maladie au cours des dernières 48 heures, le nombre d'articulations enflées et douloureuses et le taux sérique de CRP. Le DAS28-CRP mesure l'activité globale de la maladie sur une échelle de 0 à 10.

Les critères de taux de réponse EULAR classent les patients individuels comme non répondeurs, modérés ou bons, en fonction de l'ampleur du changement et du niveau d'activité de la maladie atteint.

Suivi longitudinal de la douleur (échelle EVA) au départ et après 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 et 84 jours par rapport au départ. Mesures analogues à celles ci-dessus et à l'inventaire de fatigue multidimensionnel (MFI-20, ordinal). Et évaluation à l’échelle VAS. Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ1, ordinal). Fatigue (Inventaire de fatigue multidimensionnel (MFI-20, ordinal), SF-36 (ordinal), EQ 5D (ordinal). Échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS, ordinale). Questionnaire PSQI sur la qualité du sommeil (ordinal). Bref inventaire de la douleur (ordinal).

Bras A : Base de référence - 12 semaines : TaVNS électriques dans la région cymba conchae/cavum de l'oreille gauche via les électrodes du casque TRAVAGUS pendant 5 minutes deux fois par jour pendant 12 semaines. Bras B : Base de référence - 12 semaines : Stimulation électrique fictive taVNS dans le lobe de l'oreille gauche via deux électrodes à clip auriculaire pendant 5 minutes deux fois par jour pendant 12 semaines.

Tous les sujets traités avec un DMARD synthétique conventionnel ou des glucocorticoïdes à faible dose continueront à la même dose stable que pendant 4 semaines avant l'essai. Les patients de l'étude seront invités à ne pas discuter des modes de stimulation entre eux.

Sélection des patients

Critères d'inclusion • > 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé • PR active, DAS28 > 3,2, au moins 4/28 articulations sensibles et 4/28 articulations enflées • A démontré une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un ou plusieurs approuvé pour le traitement biologique de la polyarthrite rhumatoïde ou les médicaments antirhumatismaux de synthèse ciblés (ARMM), y compris les inhibiteurs de la Janus kinase • Dose stable de glucocorticoïdes ou agents modificateurs de la maladie conventionnels dans la PR (csDMARD) 4 semaines avant le dépistage. Aucun stéroïdes intra-articulaires ne sera autorisé plus de 2 semaines avant le début de l'essai ou pendant la période d'essai.

Critères d'exclusion • Antécédents de vagotomie • Splénectomie partielle ou complète • Épisodes récurrents de syncope vasovagale • Maladie psychiatrique non traitée ou mal contrôlée • Déficit immunitaire important dû à une maladie sous-jacente • Antécédents d'atteinte cérébrovasculaire • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative • Fibromyalgie non contrôlée • Grossesse (si sexuellement active, utilisant une forme fiable de contrôle des naissances ou étant ménopausée depuis au moins 2 ans)

Description du dispositif expérimental et du comparateur

Le casque TRAVAGUS (classe I) est fabriqué par taVNS AB. Notre système thérapeutique taVNS comprend un dispositif de dizaines d'unités qui envoie une impulsion électrique à des électrodes auriculaires transcutanées externes pour stimuler le système vague auriculaire afin d'activer le mécanisme anti-inflammatoire cholinergique. Ce système physiologique a le potentiel de soulager l’inflammation et la douleur et de fournir un soulagement symptomatique aux sujets souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère. Le système TRAVAGUS comprend un stimulateur nerveux portable, alimenté par batterie, de classe IIa, marqué CE (2460), nommé AXION STIM-PRO X9+, fabriqué par Axion GmbH, Leonberg, Allemagne, qui assure la médiation d'une stimulation nerveuse électrique auriculaire unilatérale et transcutanée (des dizaines ) aux nerfs situés dans les régions de l'oreille de la cymba conchae et du cavum conchae. Le système TRAVAGUS contient deux composants d'appareils connectés. Le stimulateur électrique est connecté via un câble à un casque-écouteur externe à interface neuronale portable, conçu par la société sponsor taVNS AB et fabriqué par OIM Suède AB à Malmö, en Suède. Le système TRAVAGUS fournit des ondes carrées biphasiques, asymétriques, à charge équilibrée et contrôlées par le courant, via deux électrodes en aluminium avec une conductivité électrique adéquate, sans qu'il soit nécessaire d'appliquer un gel d'électrode sur les zones cutanées de la région de la cymba et du cavum conchae de la gauche. oreille. Un deuxième avantage de la conception du casque à électrodes TRAVAGUS est que le diadème fournit une force de poussée sur les électrodes pour optimiser la conductivité. La plupart des autres appareils taVNS utilisent des électrodes qui sont simplement positionnées dans l'oreillette sans aucune pression contre la peau. Cela introduit un risque de conductivité intermittente ou mauvaise. Un troisième avantage de la conception TRAVAGUS est le positionnement des deux électrodes. Il est essentiel que l'électrode supérieure pénètre dans la zone des cymbas conques, qui est exclusivement innervée par les fibres sensorielles vagales. Les électrodes sont fixées dans le diadème pour permettre un positionnement convivial de l'électrode supérieure. La mission de l'électrode inférieure est de créer un circuit de flux électrique en fournissant un deuxième contact cutané dans l'oreille dans une large zone de la région du creux creux. Cette électrode peut être ajustée en longueur via un montage fileté pour permettre un bon contact cutané, puisque la forme d'une oreillette varie sensiblement selon les individus.