Behandeling met auriculaire nervus vagusstimulatie bij reumatoïde artritis - de TRAVAGA-studie (TRAVAGA)

Inleiding Het voorgestelde onderzoek is een multicenter, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch superioriteitsonderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van een nieuw transcutaan auriculair vaguszenuwstimulatorsysteem, genaamd TRAVAGUS, bij patiënten met matige tot ernstige reumatoïde artritis. artritis (RA) die onvolledig reageren of intolerant zijn voor biologische of gerichte synthetische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD's). Het primaire werkzaamheidseindpunt is het percentage patiënten dat een ACR20-respons bereikt (een samengestelde maatstaf voor de effectiviteit van artritisbehandelingen zoals uiteengezet door het American College of Rheumatology) in de behandelgroep vergeleken met de schijngroep na 12 weken. Elektrische nervus vagusstimulatie is een anti-inflammatoire therapie in onderzoek die zich richt op het zenuwstelsel om de immuunactiviteit te moduleren. RA is een mondiale ziekte die gepaard gaat met een aanzienlijk verminderde levenskwaliteit en zeer hoge gezondheidszorgkosten die grotendeels door therapieën worden veroorzaakt. Hoewel velen met RA baat hebben gehad bij moderne biologische therapieën en therapieën met kleine moleculen, komen onopgeloste chronische ontstekingen ondanks de behandeling vaak voor. Daarom is een niet-toxische, goedkopere ontstekingsremmende, niet-farmacologische therapie nodig.

Doel en doel:

Het algemene doel is om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van een nieuw ontwikkeld niet-invasief auriculair onderzoeksapparaat dat de auriculaire tak van de nervus vagus elektrisch stimuleert om het cholinerge ontstekingsremmende mechanisme te activeren voor de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis die niet reageren op standaardtherapie. De behandelingswijze wordt transcutane auriculaire nervus vagusstimulatie (taVNS) genoemd. Concreet zullen de onderzoekers de volgende onderzoeksvragen behandelen:

1. Wat is het effect van taVNS op de ziekteactiviteit (ACR20, primaire uitkomstmaat) bij reumatoïde artritis?
2. Wat zijn de effecten van taVNS op pijn, vermoeidheid en functionele status bij reumatoïde artritis?
3. Wat is het veiligheidsprofiel van taVNS bij reumatoïde artritis? Studie ontwerp

Overzicht van het veld Er is een klinische behoefte aan verbeterde en goedkopere therapie met minder ernstige bijwerkingen bij reumatoïde artritis (RA). Het doel van ons project is om een ​​dergelijke behandeling uit te werken met behulp van externe, niet-invasieve activering van de endogene cholinerge anti-inflammatoire route, een mechanisme ontdekt door Kevin J. Tracey, een van de oprichters van taVNS AB, het sponsorbedrijf van dit klinische onderzoek. onderzoek. Dit mechanisme is het efferente deel van de ontstekingsreflex, een neuraal circuit dat overdreven disfunctionele ontstekingsreacties tegengaat. De ontstekingsremmende effecten worden gemedieerd via acetylcholine dat vrijkomt via het vagussysteem en een subset van circulerende T-lymfocyten die in staat zijn tot acetylcholinesynthese. De mobiele ontstekingsremmende T-cellen werken zowel binnen als buiten de compartimenten die door het vagussysteem worden geïnnerveerd. Alfa-7 nicotinerge acetylcholinereceptoren (a7nAChR) reageren op acetylcholine door activiteiten te begeleiden die de pro-inflammatoire cytokinesynthese downreguleren en het verkeer van mobiele ontstekingscellen om te leiden. Elektrische nervus vagusstimulatie (VNS) en toediening van a7nAChR-agonisten hebben veelbelovende therapeutische resultaten opgeleverd in experimentele artritismodellen en bij patiënten met reumatoïde artritis. Met behulp van een chirurgisch geïmplanteerde vagusstimulator leverden Kevin J. Tracey en Ulf Andersson (de auteur van dit document) het originele klinische rapport op van succesvolle VNS-behandeling bij RA. Drie daaropvolgende pilotstudies in RA-cohorten, gebaseerd op soortgelijke invasieve VNS-technologie, bevestigden later de bemoedigende therapeutische uitkomst van de oorspronkelijke studie.

De auriculaire tak van de nervus vagus is een sensorische zenuw naar het uitwendige oor, inclusief het cymba conchae-gebied. Stimulatie van deze auriculaire zenuwtak levert afferente neuronale impulsen op, terwijl cervicaal geïmplanteerde apparaten zowel efferente als afferente zenuwstimulatie leveren. Een lange ervaring met therapeutische epilepsiestudies heeft geruststellende veiligheidsresultaten opgeleverd met betrekking tot taVNS-therapie. Functionele magnetische resonantiebeeldvorming toont aan dat taVNS de belangrijkste vagale afferente route door de hersenstam activeert naar stroomopwaartse corticale projecties op een vergelijkbare manier als geïmplanteerde cervicale VNS-elektroden, wat bevestigt dat deze zenuw een geschikt niet-invasief doelwit is voor het toedienen van nervus vagusstimulatie. Gunstige therapeutische TaVNS-effecten bij gewrichtsontstekingen en inflammatoire darmziekten (IBD) zijn aangetoond in pilotstudies. Bovendien is het gebruik van taVNS onlangs succesvol geweest in een proof-of-concept-studie bij RA-patiënten. Schijngecontroleerde therapeutische taVNS-onderzoeken bij RA- en IBD-patiënten waarbij de standaardbehandeling faalt, zijn nu gerechtvaardigd en dergelijke onderzoeken bij RA vormen het doel van ons project.

Studie ontwerp

Studieoverzicht en patiënten/interventie/controle/resultaat (PICO) Het onderzoek zal een multicenter, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, dubbelblind, superioriteits-, klinisch onderzoek omvatten bij patiënten met matige tot ernstige RA (gedefinieerd als DAS28 - CRP > 3,2). bij wie één conventioneel ziektemodificerend anti-reumatisch geneesmiddel (csDMARDs) (gewoonlijk methotrexaat) en daarnaast ten minste één biologisch ziektemodificerend anti-reumatisch geneesmiddel niet heeft gewerkt (bDMARD) (gewoonlijk een TNF-blokker) of één gerichte synthetische DMARD (tsDMARD) (P).

De therapeutische interventie (I) bestaat uit elektrische taVNS in het auriculaire cymba conchae/cavum-gebied van het linkeroor gedurende 5 minuten/tweemaal daags gedurende 12 weken. De sensorische innervatie van het cymba conchae-gebied wordt voor 100% gemedieerd via de auriculaire tak van het vagussysteem. De schijncontrole (C) bestaat uit elektrische stimulatie van de oorlel gedurende 5 minuten/tweemaal daags gedurende 12 weken. De oorlel wordt niet geïnnerveerd door het vagussysteem.

Primaire uitkomst (O) is ACR2019. Primaire uitkomstmaat Uitkomstmaat Maatregel Beschrijving The American College of Rheumatology (ACR) 20-respons Verschil tussen behandeling met cymba conchae en oorlelcontrolegroepen in het percentage patiënten dat ten minste 20% verbetering bereikt ten opzichte van de uitgangswaarde tot dag 84 in het aantal gevoelige en gezwollen gewrichten ( schaal 0=beste tot 28=slechtste). Daarnaast zijn er 3 van de volgende 5 metingen: • Score van de Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) (schaal 0=geen problemen tot 3=niet in staat om het te doen) • Algemene beoordeling van de patiënt (0=beste tot 10=slechtste) • Pijn van de patiënt (0=geen pijn tot 10=slechtste) • Globale beoordeling van de beoordelaar (0=beste tot 10=slechtste) • Hooggevoelige C-reactieve proteïneconcentratie waarbij hogere waarden een slechtere uitkomst vertegenwoordigen

Secundaire uitkomstmaat Uitkomstmaat Maatregel Beschrijving Veiligheid ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR-responspercentage

Door de patiënt gerapporteerde resultaten:

Pijn Vermoeidheid Beoordeling van de functionele status

Bijwerkingen zullen gedurende de gehele onderzoeksperiode worden verzameld volgens de MDCG-richtlijn MDCG 2020-10/1 en /2 en zullen per MDCG-term worden gepresenteerd als frequentie per onderzoeksarm. Verschil tussen behandeling met cymba conchae en controlegroepen voor oorlelstimulatie in het percentage patiënten dat ten minste 50 of 70% verbetering bereikt ten opzichte van de uitgangssituatie tot dag 84 in het aantal gevoelige en gezwollen gewrichten (schaal 0=beste tot 28=slechtste). Daarnaast zijn er 3 van de volgende 5 metingen: • Score van de Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) (schaal 0=geen problemen tot 3=niet in staat om het te doen) • Algemene beoordeling van de patiënt (0=beste tot 10=slechtste) • Pijn van de patiënt (0=geen pijn tot 10=slechtste) • Globale beoordeling van de beoordelaar (0=beste tot 10=slechtste) • Hooggevoelige C-reactieve proteïneconcentratie waarbij hogere waarden een slechtere uitkomst vertegenwoordigen. Gemiddelde verandering van DAS28-CRP tussen het bezoek bij aanvang en dag 84. DAS28-CRP biedt nog een samengestelde RA-evaluatiebeoordeling om verschillende basismetingen van RA-ziekteactiviteit te combineren in één enkele score. Het algoritme houdt rekening met de algemene beoordeling door de patiënt en de arts van de ziekteactiviteit gedurende de afgelopen 48 uur, het aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten en het serumgehalte van CRP. De DAS28-CRP meet de algehele ziekteactiviteit op een schaal van 0-10.

De EULAR-responspercentagecriteria classificeren individuele patiënten als niet-, matige of goede responders, afhankelijk van de mate van verandering en het bereikte niveau van ziekteactiviteit.

Longitudinale follow-up van pijn (VAS-schaal) bij baseline en na 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 en 84 dagen vergeleken met baseline. Analoge metingen als hierboven en Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinaal). En beoordeling op VAS-schaal. Vragenlijst voor gezondheidsbeoordeling (HAQ1, ordinaal). Vermoeidheid (Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinaal), SF-36 (ordinaal), EQ 5D (ordinaal). Schaal voor ziekenhuisangst en depressie (HADS, ordinaal). PSQI-vragenlijst voor slaapkwaliteit (ordinaal). Korte pijninventarisatie (ordinaal).

Arm A: Basislijn - 12 weken: Elektrische taVNS in het cymba conchae/cavum-gebied van het linkeroor via TRAVAGUS-headsetelektroden gedurende 5 minuten tweemaal daags gedurende 12 weken. Arm B: Basislijn - 12 weken: Elektrische schijn-taVNS-stimulatie in de linkeroorlel via twee oorclipelektroden gedurende 5 minuten tweemaal daags gedurende 12 weken.

Alle proefpersonen die worden behandeld met conventionele synthetische DMARD's of lage doses glucocorticoïden zullen doorgaan met dezelfde stabiele dosis als gedurende 4 weken voorafgaand aan de proef. Onderzoekspatiënten zullen worden geïnstrueerd om de stimulatiemodi niet met elkaar te bespreken.

Selectie van patiënten

Inclusiecriteria • > 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming • Actieve RA, DAS28>3,2, ten minste 4/28 gevoelige en 4/28 gezwollen gewrichten • Een ontoereikende respons, verlies van respons of intolerantie voor een of meer goedgekeurd voor reumatoïde artritis, biologische of gerichte synthetische ziektemodificerende anti-reumatische geneesmiddelen (DMARD's), inclusief Janus-kinaseremmers • Stabiele dosis glucocorticoïden of conventionele ziektemodificerende middelen bij RA (csDMARD's) 4 weken vóór screening. Er zijn geen intra-articulaire steroïden toegestaan ​​later dan 2 weken vóór aanvang van de proef of tijdens de proefperiode.

Uitsluitingscriteria • Voorgeschiedenis van vagotomie • Gedeeltelijke of volledige splenectomie • Recidiverende vasovagale syncope-episodes • Onbehandelde of slecht gecontroleerde psychiatrische ziekte • Significante immunodeficiëntie als gevolg van onderliggende ziekte • Voorgeschiedenis van cerebrovasculair letsel • Klinisch significante hart- en vaatziekten • Ongecontroleerde fibromyalgie • Zwangerschap (indien seksueel actief, een betrouwbare vorm van anticonceptie gebruikt of minstens 2 jaar postmenopauze heeft)

Beschrijving van het onderzoeksapparaat en de comparator

De TRAVAGUS-headset (klasse I) is vervaardigd door taVNS AB. Ons therapeutische taVNS-systeem omvat een apparaat met tientallen eenheden dat elektrische pulsen naar externe transcutane auriculaire elektroden stuurt om het auriculaire vagussysteem te stimuleren en het cholinerge ontstekingsremmende mechanisme te activeren. Dit fysiologische systeem heeft het potentieel om ontstekingen en pijn te verlichten en symptomatische verlichting te bieden aan personen die lijden aan matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. Het TRAVAGUS-systeem omvat een klasse IIa, CE-gemarkeerde (2460) batterijgevoede, draagbare zenuwstimulator, genaamd AXION STIM-PRO X9+, vervaardigd door Axion GmbH, Leonberg, Duitsland, die unilaterale, transcutane auriculaire elektrische zenuwstimulatie bemiddelt (tientallen ) naar zenuwen in de oorgebieden van de cymba conchae en de cavum conchae. Het TRAVAGUS-systeem bevat twee aangesloten apparaatcomponenten. De elektrische stimulator is via een kabel verbonden met een externe, draagbare hoofdtelefoon met neurale interface, ontworpen door het sponsorende bedrijf taVNS AB en vervaardigd door OIM Zweden AB in Malmö, Zweden. Het TRAVAGUS-systeem levert veilige, ladingsgebalanceerde, stroomgestuurde, asymmetrische, bifasische vierkante golven via twee aluminium elektroden met voldoende elektrische geleiding, zonder dat er elektrodegel hoeft te worden aangebracht op huidgebieden in het cymba- en cavum-conchaegebied van de linkerkant. oor. Een tweede voordeel van het ontwerp van de TRAVAGUS-elektrodehoofdtelefoon is dat het diadeem een ​​duwkracht op de elektroden uitoefent om de geleiding te optimaliseren. De meeste andere TaVNS-apparaten gebruiken elektroden die net in de oorschelp zijn geplaatst, zonder enige druk tegen de huid. Dat brengt een risico met zich mee voor intermitterende of slechte geleiding. Een derde voordeel van het TRAVAGUS-ontwerp is de positionering van de twee elektroden. Het is van het grootste belang dat de bovenste elektrode in het gebied van de cymba conchae terechtkomt, dat uitsluitend wordt geïnnerveerd door sensorische vagale vezels. De elektroden zijn vastgezet in het diadeem, waardoor een gebruiksvriendelijke positionering van de bovenste elektrode mogelijk is. De missie van de onderste elektrode is het creëren van een circuit van elektriciteitsstroom door een tweede huidcontact in het oor te bieden binnen een groot gebied van het cavum conchae-gebied. Deze elektrode kan via een schroefdraadmontage in lengte worden aangepast om een ​​goed huidcontact mogelijk te maken, aangezien de vorm van een oorschelp aanzienlijk varieert van persoon tot persoon.