Лечение стимуляцией аурикулярного блуждающего нерва при ревматоидном артрите – исследование TRAVAGA (TRAVAGA)

Введение Предлагаемое исследование представляет собой многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование превосходства для оценки безопасности и эффективности новой чрескожной системы стимуляции предсердного блуждающего нерва, названной TRAVAGUS, у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени. артритом (РА), у которых наблюдается неполный ответ или непереносимость биологических или таргетных синтетических противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (DMARD). Первичной конечной точкой эффективности является доля пациентов, достигших ответа ACR20 (комплексный показатель эффективности лечения артрита, установленный Американским колледжем ревматологии) в группе лечения по сравнению с группой плацебо через 12 недель. Электрическая стимуляция блуждающего нерва — это экспериментальная противовоспалительная терапия, нацеленная на нервную систему для модуляции иммунной активности. РА является глобальным заболеванием, связанным со значительным снижением качества жизни и очень высокими затратами на здравоохранение, в значительной степени обусловленными терапией. Несмотря на то, что многие люди с РА получили пользу от современной биологической и низкомолекулярной терапии, неразрешенное хроническое воспаление является обычным явлением, несмотря на лечение. Следовательно, необходима нетоксичная, недорогая противовоспалительная и нефармакологическая терапия.

Цель и цель:

Общая цель состоит в том, чтобы изучить эффективность и безопасность недавно разработанного неинвазивного аурикулярного исследовательского устройства, которое электрически стимулирует ушную ветвь блуждающего нерва для активации холинергического противовоспалительного механизма для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отвечающих на стандартную терапию. Метод лечения называется чрескожной стимуляцией аурикулярного блуждающего нерва (taVNS). В частности, исследователи ответят на следующие исследовательские вопросы:

1. Каково влияние taVNS на активность заболевания (ACR20, первичный исход) при ревматоидном артрите?
2. Каково влияние taVNS на боль, утомляемость и функциональный статус при ревматоидном артрите?
3. Каков профиль безопасности taVNS при ревматоидном артрите? Дизайн исследования

Обзор данной области Существует клиническая потребность в улучшенной и менее дорогой терапии с менее серьезными побочными эффектами при ревматоидном артрите (РА). Цель нашего проекта — разработать такое лечение с использованием внешней, неинвазивной активации эндогенного холинергического противовоспалительного пути — механизма, открытого Кевином Дж. Трейси, одним из основателей taVNS AB, компании-спонсора этого клинического проекта. расследование. Этот механизм является эфферентной частью воспалительного рефлекса, нервного контура, который противодействует чрезмерным дисфункциональным воспалительным реакциям. Противовоспалительные эффекты опосредованы ацетилхолином, высвобождаемым через блуждающую систему, и субпопуляцией циркулирующих Т-лимфоцитов, способных синтезировать ацетилхолин. Мобильные противовоспалительные Т-клетки действуют как внутри, так и снаружи компартментов, иннервируемых блуждающей системой. Альфа-7-никотиновые рецепторы ацетилхолина (a7nAChR) реагируют на ацетилхолин, направляя активность, подавляя синтез провоспалительных цитокинов и перенаправляя движение мобильных воспалительных клеток. Электрическая стимуляция блуждающего нерва (ВНС), а также введение агонистов a7nAChR обеспечили многообещающие терапевтические результаты на экспериментальных моделях артрита и у пациентов с ревматоидным артритом. Используя хирургически имплантированный стимулятор вагуса, Кевин Дж. Трейси и Ульф Андерссон (автор этого документа) представили оригинальный клинический отчет об успешном лечении ВНС при РА. Три последующих пилотных исследования в когортах РА, основанных на аналогичной инвазивной технологии VNS, позже подтвердили обнадеживающие терапевтические результаты первоначального исследования.

Ушная ветвь блуждающего нерва является чувствительным нервом наружного уха, включая область раковины цимбы. Стимуляция этой ветви ушного нерва обеспечивает стимуляцию афферентных нейронов, тогда как устройства, имплантированные в шейку матки, обеспечивают стимуляцию как эфферентных, так и афферентных нервов. Многолетний опыт исследований терапевтической эпилепсии предоставил обнадеживающие результаты по безопасности терапии taVNS. Функциональная магнитно-резонансная томография демонстрирует, что taVNS активирует основной афферентный путь блуждающего нерва через ствол мозга к верхним корковым проекциям аналогично имплантированным шейным электродам VNS, подтверждая, что этот нерв является подходящей неинвазивной мишенью для стимуляции блуждающего нерва. Положительный терапевтический эффект taVNS при воспалении суставов и воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) был продемонстрирован в пилотных исследованиях. Кроме того, использование taVNS недавно оказалось успешным в экспериментальном исследовании у пациентов с РА. В настоящее время оправданы ложно-контролируемые терапевтические исследования taVNS у пациентов с РА и ВЗК, неэффективные стандартным лечением, и такие исследования при РА составляют цель нашего проекта.

Дизайн исследования

План исследования и пациенты/вмешательство/контроль/результат (PICO). Исследование будет включать в себя многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование превосходства у пациентов с РА средней и тяжелой степени (определяется как DAS28 - СРБ > 3,2). которым не удалось применить один традиционный противоревматический препарат, модифицирующий заболевание (csDMARD) (обычно метотрексат) и, кроме того, по крайней мере один биологический противоревматический препарат, модифицирующий заболевание. препарат (bDMARD) (обычно агент, блокирующий ФНО) или один целевой синтетический DMARD (tsDMARD) (P).

Терапевтическое вмешательство (I) представляет собой электрическую таВНС в области ушной раковины/полой полости левого уха в течение 5 минут два раза в день в течение 12 недель. Сенсорная иннервация области раковин цимбы на 100% опосредована через аурикулярную ветвь блуждающей системы. Имитационный контроль (С) будет заключаться в электростимуляции мочки уха в течение 5 минут два раза в день в течение 12 недель. Мочка уха не иннервируется блуждающей системой.

Первичный результат (O) — ACR2019. Первичный показатель результата Показатель результата Показатель Описание Ответ Американского колледжа ревматологии (ACR) 20 Разница между лечением cymba conchae и контрольной группой мочки уха в доле пациентов, которые достигают по крайней мере 20% улучшения от исходного уровня до 84-го дня по количеству болезненных и опухших суставов ( шкала от 0 = лучшее до 28 = худшее). Кроме того, 3 из следующих 5 показателей: • Индекс инвалидности по опроснику для оценки здоровья (HAQ-DI) (шкала от 0 = нет трудностей до 3 = невозможно сделать) • Общая оценка пациента (от 0 = лучшее до 10 = худшее) • Боль у пациента (от 0 = нет боли до 10 = худшая) • Общая оценка оценщика (от 0 = лучшая до 10 = худшая) • Высокочувствительная концентрация С-реактивного белка с более высокой значения, представляющие худший результат

Вторичный показатель результата Результат Мера Мера Описание Безопасность Частота ответов ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR

Результаты, сообщаемые пациентами:

Боль Усталость Оценка функционального статуса

Нежелательные явления будут собираться в течение всего периода исследования в соответствии с рекомендациями MDCG 2020-10/1 и /2 и будут представлены по терминам MDCG как частота по группам исследования. Разница между лечением Cymba conchae и контрольными группами со стимуляцией мочки уха в доле пациентов, которые достигают по крайней мере 50 или 70% улучшения от исходного уровня до 84-го дня по количеству болезненных и опухших суставов (шкала от 0 = лучший вариант до 28 = худший). Кроме того, 3 из следующих 5 показателей: • Индекс инвалидности по опроснику для оценки здоровья (HAQ-DI) (шкала от 0 = нет трудностей до 3 = невозможно сделать) • Общая оценка пациента (от 0 = лучшее до 10 = худшее) • Боль у пациента (от 0 = нет боли до 10 = худшая) • Общая оценка оценщика (от 0 = лучшая до 10 = худшая) • Высокочувствительная концентрация С-реактивного белка с более высокой значения, представляющие худший результат. Среднее изменение DAS28-CRP между исходным визитом и 84-м днем. DAS28-CRP обеспечивает еще одну комплексную оценку РА, позволяющую объединить различные основные показатели активности заболевания РА в единый балл. Алгоритм учитывает общую оценку пациентом и врачом активности заболевания за последние 48 часов, количество опухших и болезненных суставов, а также уровень СРБ в сыворотке крови. DAS28-CRP измеряет общую активность заболевания по шкале от 0 до 10.

Критерии ответа EULAR классифицируют отдельных пациентов как не отвечающих, умеренных или хороших, в зависимости от степени изменений и достигнутого уровня активности заболевания.

Продольное наблюдение за болью (шкала ВАШ) исходно и через 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 и 84 дня по сравнению с исходным уровнем. Измерения аналогичны приведенным выше и многомерной инвентаризации усталости (MFI-20, порядковый номер). И оценка по шкале VAS. Анкета оценки здоровья (HAQ1, порядковый номер). Усталость (Многомерный реестр усталости (MFI-20, порядковый номер), SF-36 (порядковый номер), EQ 5D (порядковый номер). Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS, порядковая). Анкета качества сна PSQI (порядковая). Краткий перечень болей (порядковый номер).

Группа А: Исходный уровень — 12 недель: электрический taVNS в области раковины/полой полости левого уха с помощью электродов гарнитуры TRAVAGUS в течение 5 минут два раза в день в течение 12 недель. Группа B: Исходный уровень - 12 недель: электрическая симуляция taVNS в мочке левого уха с помощью двух электродов-зажимов по 5 минут два раза в день в течение 12 недель.

Все субъекты, получавшие лечение традиционными синтетическими БПВП или низкими дозами глюкокортикоидов, будут продолжать принимать ту же стабильную дозу, что и в течение 4 недель до исследования. Пациентам, участвующим в исследовании, будет дано указание не обсуждать друг с другом режимы стимуляции.

Выбор пациента

Критерии включения • Возраст > 18 лет на день подписания информированного согласия • Активный РА, DAS28>3,2, не менее 4/28 болезненных и 4/28 опухших суставов • Демонстрируется неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость одного или нескольких суставов. одобрены для лечения ревматоидного артрита биологические или таргетные синтетические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (DMARD), включая ингибиторы янус-киназы • Стабильная доза глюкокортикоиды или традиционные модифицирующие заболевание агенты при РА (csDMARD) за 4 недели до скрининга. Никакие внутрисуставные стероиды не будут разрешены позднее, чем за 2 недели до начала исследования или в течение испытательного периода.

Критерии исключения • Ваготомия в анамнезе • Частичная или полная спленэктомия • Рецидивирующие эпизоды вазовагальных обмороков • Нелеченое или плохо контролируемое психическое заболевание • Значительный иммунодефицит вследствие основного заболевания • Цереброваскулярный инсульт в анамнезе • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание • Неконтролируемая фибромиалгия • Беременность (при сексуальной активности, использование надежных форм контроля над рождаемостью или период постменопаузы не менее 2 лет)

Описание исследуемого прибора и компаратора

Гарнитура TRAVAGUS (класс I) производится компанией taVNS AB. Наша терапевтическая система taVNS включает в себя устройство из десятков единиц, которое посылает электрический импульс на внешние чрескожные аурикулярные электроды для стимуляции аурикулярной блуждающей системы и активации холинергического противовоспалительного механизма. Эта физиологическая система обладает потенциалом для облегчения воспаления и боли, а также для облегчения симптомов у субъектов, страдающих от умеренно и тяжело активного ревматоидного артрита. Система TRAVAGUS включает портативный нервный стимулятор класса IIa с маркировкой CE (2460) с батарейным питанием под названием AXION STIM-PRO X9+, производимый компанией Axion GmbH, Леонберг, Германия, который обеспечивает одностороннюю чрескожную электрическую стимуляцию аурикулярных нервов (десятки ) к нервам, расположенным в области цимбы и полой раковины уха. Система TRAVAGUS состоит из двух подключенных компонентов устройства. Электрический стимулятор подключается через кабель к внешней носимой наушниковой гарнитуре с нейронным интерфейсом, разработанной спонсирующей компанией taVNS AB и изготовленной OIM Швеция AB в Мальмё, Швеция. Система TRAVAGUS подает безопасные, сбалансированные по заряду, управляемые током, асимметричные, двухфазные, прямоугольные волны через два алюминиевых электрода с достаточной электропроводностью без необходимости нанесения электродного геля на участки кожи в области цимбы и полой раковины слева. ухо. Второе преимущество конструкции электродной гарнитуры TRAVAGUS заключается в том, что диадема обеспечивает толкающую силу на электроды для оптимизации проводимости. В большинстве других устройств taVNS используются электроды, которые просто помещаются в ушную раковину без какого-либо давления на кожу. Это создает риск прерывистой или плохой проводимости. Третьим преимуществом конструкции TRAVAGUS является расположение двух электродов. Наиболее важно, чтобы верхний электрод попадал в область раковин цимбы, иннервируемую исключительно чувствительными волокнами блуждающего нерва. Электроды фиксируются в диадеме, что обеспечивает удобное расположение верхнего электрода. Задачей нижнего электрода является создание контура потока электричества путем обеспечения второго кожного контакта в ухе в пределах широкой области полости раковины. Этот электрод можно регулировать по длине с помощью резьбового крепления, чтобы обеспечить хороший контакт с кожей, поскольку форма ушной раковины существенно различается у разных людей.