Trattamento con stimolazione del nervo vago auricolare nell'artrite reumatoide - Studio TRAVAGA (TRAVAGA)

Introduzione L'indagine proposta è uno studio clinico di superiorità multicentrico, controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco, volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di un nuovo sistema di stimolazione del nervo vago auricolare transcutaneo, denominato TRAVAGUS, in pazienti con malattia reumatoide da moderata a grave. artrite (AR) che hanno risposto incompleto o sono intolleranti ai farmaci antireumatici modificanti la malattia biologici o sintetici mirati (DMARD). L’endpoint primario di efficacia è la percentuale di pazienti che ottengono una risposta ACR20 (una misura composita dell’efficacia dei trattamenti per l’artrite stabilita dall’American College of Rheumatology) nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo fittizio a 12 settimane. La stimolazione elettrica del nervo vago è una terapia antinfiammatoria sperimentale mirata al sistema nervoso per modulare l’attività immunitaria. L’artrite reumatoide è una malattia globale associata a una significativa riduzione della qualità della vita e a costi sanitari molto elevati, sostanzialmente dovuti alle terapie. Mentre molti affetti da artrite reumatoide hanno beneficiato delle terapie biologiche e delle piccole molecole dell’era moderna, l’infiammazione cronica irrisolta è comune nonostante il trattamento. Pertanto è necessaria una terapia antinfiammatoria non tossica, a basso costo e non farmacologica.

Scopo e scopo:

L’obiettivo generale è studiare l’efficacia e la sicurezza di un dispositivo sperimentale auricolare non invasivo di nuova concezione che stimola elettricamente il ramo auricolare del nervo vago per attivare il meccanismo antinfiammatorio colinergico per trattare i pazienti con artrite reumatoide che non rispondono alla terapia standard. La modalità di trattamento è denominata stimolazione del nervo vago auricolare transcutaneo (taVNS). Nello specifico, i ricercatori affronteranno le seguenti domande di ricerca:

1. Qual è l'effetto di taVNS sull'attività della malattia (ACR20, risultato primario) nell'artrite reumatoide?
2. Quali sono gli effetti di taVNS sul dolore, sull'affaticamento e sullo stato funzionale nell'artrite reumatoide?
3. Qual è il profilo di sicurezza di taVNS nell’artrite reumatoide? Progettazione dello studio

Indagine sul campo Esiste la necessità clinica di una terapia migliore e meno costosa con effetti avversi meno gravi per l'artrite reumatoide (RA). Lo scopo del nostro progetto è quello di elaborare tale trattamento utilizzando l'attivazione esterna e non invasiva della via antinfiammatoria colinergica endogena, un meccanismo scoperto da Kevin J Tracey, uno dei fondatori di taVNS AB, la società sponsor di questo progetto clinico. indagine. Questo meccanismo è la parte efferente del riflesso infiammatorio, un circuito neurale che contrasta le risposte infiammatorie disfunzionali esagerate. Gli effetti antinfiammatori sono mediati dall'acetilcolina rilasciata attraverso il sistema vago e da un sottogruppo di linfociti T circolanti capaci di sintetizzare l'acetilcolina. Le cellule T mobili antinfiammatorie operano sia all'interno che all'esterno dei compartimenti innervati dal sistema vago. I recettori nicotinici dell'acetilcolina alfa-7 (a7nAChR) rispondono all'acetilcolina guidando le attività che riducono la sintesi di citochine proinfiammatorie e reindirizzando il traffico delle cellule infiammatorie mobili. La stimolazione elettrica del nervo vago (VNS) e la somministrazione di agonisti a7nAChR hanno mediato risultati terapeutici promettenti in modelli sperimentali di artrite e in pazienti con artrite reumatoide. Utilizzando uno stimolatore del vago impiantato chirurgicamente, Kevin J Tracey e Ulf Andersson (l'autore di questo documento) hanno fornito il rapporto clinico originale del successo del trattamento VNS nell'artrite reumatoide. Tre successivi studi pilota in coorti di AR basati su una tecnologia VNS invasiva simile hanno successivamente confermato l’esito terapeutico incoraggiante dello studio originale.

Il ramo auricolare del nervo vago è un nervo sensoriale dell'orecchio esterno che comprende la regione della cymba conchae. La stimolazione di questo ramo nervoso auricolare fornisce impulsi neuronali afferenti, mentre i dispositivi impiantati cervicalmente forniscono stimolazione nervosa sia efferente che afferente. Una lunga esperienza derivante da studi terapeutici sull’epilessia ha fornito risultati rassicuranti sulla sicurezza per quanto riguarda la terapia con taVNS. La risonanza magnetica funzionale dimostra che taVNS attiva la principale via afferente vagale attraverso il tronco encefalico verso le proiezioni corticali a monte in modo simile agli elettrodi VNS cervicali impiantati, confermando questo nervo come un bersaglio non invasivo adatto per somministrare la stimolazione del nervo vago. Gli effetti terapeutici benefici del taVNS nell'infiammazione articolare e nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD) sono stati dimostrati in studi pilota. Inoltre, l’uso di taVNS ha recentemente avuto successo in uno studio di prova su pazienti con artrite reumatoide. Gli studi taVNS terapeutici controllati con controllo simulato nei pazienti con artrite reumatoide e IBD che hanno fallito il trattamento standard sono ora giustificati e tali studi sull'artrite reumatoide costituiscono lo scopo del nostro progetto.

Progettazione dello studio

Schema dello studio e pazienti/intervento/controllo/risultato (PICO) Lo studio comprenderà un'indagine clinica di superiorità multicentrica, controllata con placebo, randomizzata, in doppio cieco, in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave (definita come DAS28 - CRP > 3,2). che hanno fallito un farmaco antireumatico modificante la malattia convenzionale (csDMARD) (comunemente metotrexato) e in aggiunta almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia biologico (bDMARD) (comunemente un agente bloccante il TNF) o un DMARD sintetico mirato (tsDMARD) (P).

L'intervento terapeutico (I) consiste nel taVNS elettrico nella regione auricolare cymba conchae/cavum dell'orecchio sinistro per 5 minuti/due volte al giorno per 12 settimane. L'innervazione sensoriale della regione della cymba conca è mediata al 100% attraverso il ramo auricolare del sistema vago. Il controllo simulato (C) consisterà nella stimolazione elettrica del lobo dell'orecchio per 5 minuti/due volte al giorno per 12 settimane. Il lobo dell'orecchio non è innervato dal sistema vago.

L’esito primario (O) è ACR2019. Misura di esito primario Misura di esito Misura Descrizione Risposta 20 dell'American College of Rheumatology (ACR) Differenza tra il trattamento con cymba conchae e i gruppi di controllo del lobo dell'orecchio nella percentuale di pazienti che ottengono un miglioramento di almeno il 20% dal basale al giorno 84 nella conta delle articolazioni dolenti e gonfie ( scala da 0=migliore a 28=peggiore). Inoltre, 3 delle 5 misure seguenti: • Punteggio dell'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) (scala da 0=nessuna difficoltà a 3=impossibile) • Valutazione globale del paziente (da 0=migliore a 10=peggiore) • Dolore del paziente (da 0=nessun dolore a 10=peggiore) • Valutazione globale del valutatore (da 0=migliore a 10=peggiore) • Concentrazione di proteina C-reattiva ad alta sensibilità con valori più alti che rappresentano un risultato peggiore

Misura di esito secondario Misura di esito Misura Descrizione Sicurezza ACR50/ACR70 DAS28-CRP Tasso di risposta EULAR

Risultati riferiti dal paziente:

Dolore Fatica Valutazioni dello stato funzionale

Gli eventi avversi verranno raccolti durante l'intero periodo di studio seguendo le linee guida MDCG MDCG 2020-10/1 e /2 e saranno presentati in base al termine MDCG come frequenza per braccio di studio. Differenza tra il trattamento con cymba conchae e i gruppi di controllo con stimolazione del lobo dell'orecchio nella percentuale di pazienti che ottengono un miglioramento di almeno il 50 o 70% dal basale al giorno 84 nel conteggio delle articolazioni dolenti e gonfie (scala da 0 = migliore a 28 = peggiore). Inoltre, 3 delle 5 misure seguenti: • Punteggio dell'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) (scala da 0=nessuna difficoltà a 3=impossibile) • Valutazione globale del paziente (da 0=migliore a 10=peggiore) • Dolore del paziente (da 0=nessun dolore a 10=peggiore) • Valutazione globale del valutatore (da 0=migliore a 10=peggiore) • Concentrazione di proteina C-reattiva ad alta sensibilità con valori più alti che rappresentano un risultato peggiore. Variazione media del DAS28-CRP tra la visita al basale e il giorno 84. DAS28-CRP fornisce un'altra valutazione composita della valutazione dell'artrite reumatoide per combinare diverse misure di base dell'attività della malattia dell'artrite reumatoide in un unico punteggio. L'algoritmo tiene conto della valutazione complessiva dell'attività della malattia da parte del paziente e del medico nelle ultime 48 ore, del numero di articolazioni gonfie e doloranti e del livello sierico di PCR. Il DAS28-CRP misura l'attività complessiva della malattia su una scala da 0 a 10.

I criteri del tasso di risposta EULAR classificano i singoli pazienti come non rispondenti, moderati o buoni, a seconda dell’entità del cambiamento e del livello di attività della malattia raggiunto.

Follow-up longitudinale del dolore (scala VAS) al basale e dopo 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 e 84 giorni rispetto al basale. Misurazioni analoghe a quelle precedenti e Inventario Multidimensionale della Fatica (MFI-20, ordinale). E valutazione su scala VAS. Questionario di valutazione sanitaria (HAQ1, ordinale). Fatica (Inventario Multidimensionale della Fatica (MFI-20, ordinale), SF-36 (ordinale), EQ 5D (ordinale). Scala dell'ansia e della depressione ospedaliera (HADS, ordinale). Questionario sulla qualità del sonno PSQI (ordinale). Breve inventario del dolore (ordinale).

Braccio A: Riferimento - 12 settimane: taVNS elettrico nella regione cymba conchae/cavum dell'orecchio sinistro tramite elettrodi dell'auricolare TRAVAGUS per 5 minuti due volte al giorno per 12 settimane. Braccio B: Riferimento - 12 settimane: stimolazione elettrica fittizia taVNS nel lobo dell'orecchio sinistro tramite due elettrodi a clip per 5 minuti due volte al giorno per 12 settimane.

Tutti i soggetti trattati con DMARD sintetico convenzionale o glucocorticoidi a basso dosaggio continueranno alla stessa dose stabile delle 4 settimane precedenti lo studio. Ai pazienti dello studio verrà chiesto di non discutere tra loro le modalità di stimolazione.

Selezione dei pazienti

Criteri di inclusione • > 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato • AR attiva, DAS28>3,2, almeno 4/28 articolazioni dolenti e 4/28 tumefatte • Dimostrata risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a uno o più approvato per l'artrite reumatoide farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici o sintetici mirati, inclusi gli inibitori della Janus chinasi • Dose stabile di glucocorticoidi o agenti modificanti la malattia convenzionali nell'artrite reumatoide (csDMARD) 4 settimane prima dello screening. Non saranno consentiti steroidi intraarticolari oltre le 2 settimane prima dell'inizio dello studio o durante il periodo di studio.

Criteri di esclusione • Storia di vagotomia • Splenectomia parziale o completa • Episodi ricorrenti di sincope vasovagale • Malattia psichiatrica non trattata o scarsamente controllata • Immunodeficienza significativa dovuta a malattia di base • Storia di insulto cerebrovascolare • Malattia cardiovascolare clinicamente significativa • Fibromialgia non controllata • Gravidanza (se sessualmente attiva, utilizzando una forma affidabile di controllo delle nascite o essendo in post-menopausa da almeno 2 anni)

Descrizione del dispositivo sperimentale e del comparatore

L'auricolare TRAVAGUS (classe I) è prodotto da taVNS AB. Il nostro sistema terapeutico taVNS comprende un dispositivo a decine di unità che invia impulsi elettrici agli elettrodi auricolari transcutanei esterni per stimolare il sistema vago auricolare per attivare il meccanismo antinfiammatorio colinergico. Questo sistema fisiologico ha il potenziale per alleviare l'infiammazione e il dolore e fornire sollievo sintomatico ai soggetti affetti da artrite reumatoide attiva da moderata a grave. Il sistema TRAVAGUS comprende uno stimolatore nervoso indossabile, alimentato a batteria, di classe IIa, con marchio CE (2460), denominato AXION STIM-PRO X9+, prodotto da Axion GmbH, Leonberg, Germania, che media la stimolazione elettrica transcutanea unilaterale del nervo auricolare (decine di ) ai nervi situati nelle regioni dell'orecchio della cymba conchae e del cavum conchae. Il sistema TRAVAGUS contiene due componenti del dispositivo collegati. Lo stimolatore elettrico è collegato tramite un cavo a un auricolare esterno, indossabile, con interfaccia neurale, progettato dalla società sponsor taVNS AB e prodotto da OIM Sweden AB a Malmö, Svezia. Il sistema TRAVAGUS fornisce onde quadre sicure, con carica bilanciata, corrente controllata, asimmetriche, bifasiche tramite due elettrodi in alluminio con adeguata conduttività elettrica senza la necessità di applicare gel per elettrodi alle aree cutanee nella regione cymba e cavum conchae a sinistra orecchio. Un secondo vantaggio del design delle cuffie per elettrodi TRAVAGUS è che il diadema fornisce una forza di spinta sugli elettrodi per ottimizzare la conduttività. La maggior parte degli altri dispositivi taVNS utilizzano elettrodi posizionati semplicemente nel padiglione auricolare senza alcuna pressione sulla pelle. Ciò introduce il rischio di conduttività intermittente o scarsa. Un terzo vantaggio del design TRAVAGUS è il posizionamento dei due elettrodi. È essenziale che l'elettrodo superiore entri nell'area della cymba conchae, che è innervata esclusivamente dalle fibre sensoriali vagali. Gli elettrodi sono fissati nel diadema per fornire un posizionamento facile da usare dell'elettrodo superiore. La missione dell'elettrodo inferiore è quella di creare un circuito di flusso elettrico fornendo un secondo contatto cutaneo nell'orecchio all'interno di un'ampia area della regione del cavum conchae. Questo elettrodo può essere regolato in lunghezza tramite un montaggio filettato per consentire un buon contatto cutaneo, poiché la forma di un padiglione auricolare varia sostanzialmente da individuo a individuo.