Behandling med Auricular Vagus Nerve-stimulering vid reumatoid artrit - TRAVAGA-studien (TRAVAGA)

Inledning Den föreslagna undersökningen är en multicenter, placebokontrollerad, randomiserad, dubbelblind, överlägsen, klinisk studie för att utvärdera säkerheten och effekten av ett nytt transkutant aurikulär vagusnervstimulatorsystem, kallat TRAVAGUS, hos patienter med måttlig till svår reumatoid artrit (RA) som svarar ofullständigt eller är intoleranta mot biologiska eller målinriktade syntetiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD). Det primära effektmåttet är andelen patienter som uppnår ett ACR20-svar (ett sammansatt mått på effektiviteten av artritbehandlingar som anges av American College of Rheumatology) i behandlingsgruppen jämfört med skengrupp vid 12 veckor. Elektrisk vagusnervstimulering är en antiinflammatorisk terapi som är inriktad på nervsystemet för att modulera immunaktiviteten. RA är en global sjukdom som är förknippad med avsevärt minskad livskvalitet och mycket höga kostnader för sjukvård som avsevärt drivs av terapi. Medan många med RA har gynnats av moderna biologiska och småmolekylära terapier, är olösta kroniska inflammationer vanligt trots behandling. Därför behövs icke-toxisk, billigare antiinflammatorisk, icke-farmakologisk terapi.

Syfte och mål:

Det övergripande syftet är att undersöka effektiviteten och säkerheten hos en nyutvecklad icke-invasiv aurikulär undersökningsenhet som elektriskt stimulerar den aurikulära grenen av vagusnerven för att aktivera den kolinerga antiinflammatoriska mekanismen för att behandla patienter med reumatoid artrit som inte svarar på standardterapi. Behandlingssättet kallas transkutan aurikulär vagusnervstimulering (taVNS). Specifikt kommer utredarna att ta upp följande forskningsfrågor:

1. Vilken effekt har taVNS på sjukdomsaktivitet (ACR20, primärt utfall) vid reumatoid artrit?
2. Vilka är effekterna av taVNS på smärta, trötthet och funktionell status vid reumatoid artrit?
3. Vad är säkerhetsprofilen för taVNS vid reumatoid artrit? Studiedesign

Kartläggning av fältet Det finns ett kliniskt behov av förbättrad och billigare behandling med mindre allvarliga biverkningar vid reumatoid artrit (RA). Syftet med vårt projekt är att utarbeta sådan behandling med hjälp av extern, icke-invasiv aktivering av den endogena kolinerga antiinflammatoriska vägen, en mekanism upptäckt av Kevin J Tracey, som en av grundarna av taVNS AB, sponsringsföretaget för denna kliniska undersökning. Denna mekanism är den efferenta delen av den inflammatoriska reflexen, en neural krets som motverkar överdrivna dysfunktionella inflammatoriska svar. De antiinflammatoriska effekterna medieras via acetylkolin som frisätts via vagussystemet och en undergrupp av cirkulerande T-lymfocyter som kan syntes av acetylkolin. De mobila antiinflammatoriska T-cellerna verkar både inom och utanför fack som innerveras av vagussystemet. Alpha-7 nikotinacetylkolinreceptorer (a7nAChR) svarar på acetylkolin genom att styra aktiviteter som nedreglerar proinflammatorisk cytokinsyntes och omdirigerar trafiken av mobila inflammatoriska celler. Elektrisk vagusnervstimulering (VNS) såväl som administrering av a7nAChR-agonister har förmedlat lovande terapeutiska resultat i experimentella artritmodeller och hos patienter med reumatoid artrit. Med hjälp av en kirurgiskt implanterad vagusstimulator gav Kevin J Tracey och Ulf Andersson (författaren till detta dokument) den ursprungliga kliniska rapporten om framgångsrik VNS-behandling vid RA. Tre efterföljande pilotstudier i RA-kohorter baserade på liknande invasiv VNS-teknologi bekräftade senare det uppmuntrande terapeutiska resultatet av den ursprungliga studien.

Den aurikulära grenen av vagusnerven är en sensorisk nerv till det yttre örat inklusive cymba conchae-regionen. Stimulering av denna aurikulära nervgren levererar afferenta neuronala impulser, medan cervikalt implanterade enheter levererar både efferent och afferent nervstimulering. En lång erfarenhet från terapeutiska epilepsistudier har gett betryggande säkerhetsresultat avseende taVNS-terapi. Funktionell magnetisk resonanstomografi visar att taVNS aktiverar den huvudsakliga vagala afferenta vägen genom hjärnstammen till uppströms kortikala projektioner på ett liknande sätt som implanterade cervikala VNS-elektroder, vilket bekräftar denna nerv som ett lämpligt icke-invasivt mål för att administrera vagusnervstimulering. Fördelaktiga terapeutiska taVNS-effekter vid ledinflammation och inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) har visats i pilotstudier. Dessutom har användningen av taVNS nyligen varit framgångsrik i en proof-of-concept-studie av RA-patienter. Sham-kontrollerade terapeutiska taVNS-studier på RA- och IBD-patienter som misslyckas med standardbehandling är nu motiverade och sådana studier i RA är syftet med vårt projekt.

Studiedesign

Studieöversikt och patienter/intervention/kontroll/resultat (PICO) Studien kommer att omfatta en multicenter, placebokontrollerad, randomiserad, dubbelblind, överlägsen, klinisk undersökning hos patienter med måttlig till svår RA (definierad som DAS28 - CRP > 3,2) som har misslyckats med ett konventionellt sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (csDMARDs) (vanligen metotrexat) och dessutom minst ett biologiskt sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (bDMARD) (vanligtvis ett TNF-blockerande medel) eller ett målinriktat syntetiskt DMARD (tsDMARD) (P).

Den terapeutiska interventionen (I) är elektriska taVNS i auricular cymba conchae/cavum-regionen i vänster öra under 5 minuter/två gånger dagligen i 12 veckor. Den sensoriska innerveringen av cymba conchae-regionen förmedlas till 100 % via vagussystemets aurikulära gren. Sham-kontrollen (C) kommer att vara elektrisk stimulering av örsnibben under 5 minuter/två gånger dagligen i 12 veckor. Örsnibben innerveras inte av vagussystemet.

Primärt utfall (O) är ACR2019. Primärt utfallsmått Utfall Mått Mått Beskrivning The American College of Rheumatology (ACR) 20-svar Skillnad mellan cymba conchae-behandling och örsnibbkontrollgrupper i andelen patienter som uppnår minst 20 % förbättring från baslinjen till dag 84 i antal ömma och svullna leder ( skala 0=bäst till 28=sämst). Dessutom, 3 av följande 5 åtgärder: • Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) poäng (skala 0=inga svårigheter till 3=kan inte göra) • Patient global bedömning (0=bäst till 10=sämst) • Patientsmärta (0=ingen smärta till 10=värst) • Utvärderarens globala bedömning (0=bäst till 10=värst) • Högkänslig C-reaktivt proteinkoncentration med högre värden som representerar sämre resultat

Sekundärt utfallsmått Utfall Mått Åtgärd Beskrivning Säkerhet ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR svarsfrekvens

Patientrapporterade resultat:

Smärtutmattning Bedömningar av funktionsstatus

Biverkningar kommer att samlas in under hela studieperioden efter MDCG-vägledning MDCG 2020-10/1 och /2 och kommer att presenteras per MDCG-termin som frekvens per studiearm. Skillnad mellan behandling med cymba conchae och kontrollgrupper för örsnibbstimulering i andelen patienter som uppnår minst 50 eller 70 % förbättring från baseline till dag 84 i antal ömma och svullna leder (skala 0=bäst till 28=sämst). Dessutom, 3 av följande 5 åtgärder: • Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) poäng (skala 0=inga svårigheter till 3=kan inte göra) • Patient global bedömning (0=bäst till 10=sämst) • Patientsmärta (0=ingen smärta till 10=värst) • Utvärderarens globala bedömning (0=bäst till 10=värst) • Högkänslig C-reaktivt proteinkoncentration med högre värden som representerar sämre resultat. Genomsnittlig förändring av DAS28-CRP mellan besöket på baslinjen och dag 84. DAS28-CRP tillhandahåller ytterligare en sammansatt RA-utvärderingsbedömning för att kombinera olika grundläggande mått på RA-sjukdomsaktivitet till en enda poäng. Algoritmen tar hänsyn till patientens och läkarens övergripande bedömning av sjukdomsaktivitet under de senaste 48 timmarna, antalet svullna och smärtsamma leder och serumnivån av CRP. DAS28-CRP mäter den övergripande sjukdomsaktiviteten på en skala från 0-10.

EULAR svarsfrekvenskriterierna klassificerar enskilda patienter som icke-, måttligt eller bra svar, beroende på omfattningen av förändring och nivån av sjukdomsaktivitet som uppnås.

Longitudinell uppföljning av smärta (VAS-skalan) vid baslinjen och efter 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 och 84 dagar jämfört med baslinjen. Analoga mätningar till ovan och Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinal). Och bedömning i VAS-skala. Frågeformulär för hälsobedömning (HAQ1, ordinal). Trötthet (Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinal), SF-36 (ordinal), EQ 5D (ordinal). Sjukhusångest- och depressionsskala (HADS, ordinal). PSQI sömnkvalitet frågeformulär (ordinal). Kort smärtinventering (ordinal).

Arm A: Baslinje - 12 veckor: Elektrisk taVNS i cymba conchae/cavum-regionen i vänster öra via TRAVAGUS headsetelektroder i 5 minuter två gånger dagligen i 12 veckor. Arm B: Baslinje - 12 veckor: Elektrisk sken-taVNS-stimulering i vänster örsnibb via två öronklämmaelektroder i 5 minuter två gånger dagligen i 12 veckor.

Alla försökspersoner som behandlats med konventionell syntetisk DMARD eller lågdos glukokortikoider kommer att fortsätta med samma stabila dos som under 4 veckor före prövningen. Studiepatienter kommer att instrueras att inte diskutera stimuleringssätt med varandra.

Patienturval

Inklusionskriterier • > 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke • Aktiv RA, DAS28>3.2, minst 4/28 ömma och 4/28 svullna leder • Visat ett otillräckligt svar, förlust av respons eller intolerans mot en eller flera godkänd för reumatoid artrit, biologisk eller målinriktad syntetisk sjukdomsmodifierande antireumatisk Läkemedel (DMARDs), inklusive Janus kinashämmare • Stabil dos av glukokortikoider eller konventionella sjukdomsmodifierande medel vid RA (csDMARDs) 4 veckor före screening. Inga intraartikulära steroider kommer att tillåtas senare än 2 veckor före försöksstart eller under försöksperioden.

Uteslutningskriterier • Vagotomi i anamnesen • Partiell eller fullständig splenektomi • Återkommande episoder med vasovagal synkope • Obehandlad eller dåligt kontrollerad psykiatrisk sjukdom • Signifikant immunbrist på grund av underliggande sjukdom • Historik med cerebrovaskulär förolämpning • Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom • Okontrollerad fibromyalism, (gia använda pålitlig form av preventivmedel eller vara minst 2 år efter klimakteriet)

Beskrivning av undersökningsanordningen och komparatorn

TRAVAGUS-headsetet (klass I) är tillverkat av taVNS AB. Vårt terapeutiska taVNS-system inkluderar en tiotals enhet som skickar elektrisk puls till externa transkutana aurikulära elektroder för att stimulera auricular vagus-systemet att aktivera den kolinerga antiinflammatoriska mekanismen. Detta fysiologiska system har potential att lindra inflammation och smärta och att ge symptomatisk lindring till patienter som lider av måttligt till allvarligt aktiv reumatoid artrit. TRAVAGUS-systemet inkluderar en klass IIa, CE-märkt (2460) batteridriven, bärbar, nervstimulator, benämnd AXION STIM-PRO X9+, tillverkad av Axion GmbH, Leonberg, Tyskland, som förmedlar ensidig, transkutan aurikulär elektrisk nervstimulering (tiotals ) till nerver som finns i cymba conchae och cavum conchae öronområden. TRAVAGUS-systemet innehåller två anslutna enhetskomponenter. Den elektriska stimulatorn ansluts via en kabel till ett externt, det bärbara hörlursheadsetet med neuralt gränssnitt, designat av det sponsrande företaget taVNS AB och tillverkat av OIM Sweden AB i Malmö, Sverige. TRAVAGUS-systemet levererar säkra, laddningsbalanserade, strömkontrollerade, asymmetriska, bi-fasiska, fyrkantsvågor via två aluminiumelektroder med adekvat elektrisk ledningsförmåga utan behov av elektrodgelapplicering på kutana områden i cymba- och cavum conchae-regionen till vänster. öra. En andra fördel med designen av TRAVAGUS elektrodheadset är att diademet ger en tryckkraft på elektroderna för att optimera konduktiviteten. De flesta andra taVNS-enheter använder elektroder som precis är placerade i öronen utan något tryck mot huden. Det medför en risk för intermittent eller dålig konduktivitet. En tredje fördel med TRAVAGUS-designen är placeringen av de två elektroderna. Det är mycket viktigt att den övre elektroden kommer in i cymba conchae-området, som uteslutande innerveras av sensoriska vagala fibrer. Elektroderna är fixerade i diademet för att ge en användarvänlig placering av den övre elektroden. Uppdraget för den nedre elektroden är att skapa en krets av elflöde genom att tillhandahålla en andra kutan kontakt i örat inom ett brett område av cavum conchae-regionen. Denna elektrod kan justeras i längd via ett gängat montage för att möjliggöra en god hudkontakt, eftersom formen på en öra varierar kraftigt mellan individer.