Hoito korvan vagushermostimulaatiolla nivelreumassa - TRAVAGA-tutkimus (TRAVAGA)

Johdanto Ehdotettu tutkimus on monikeskus, lumekontrolloitu, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, ylivoimainen kliininen tutkimus uuden transkutaanisen aurikulaarisen vagushermostimulaattorijärjestelmän, nimeltään TRAVAGUS, turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea nivelreuma. niveltulehdus (RA), jotka eivät reagoi täysin tai jotka eivät siedä biologisia tai kohdennettuja synteettisiä sairauksia modifioivia reumalääkkeet (DMARD-lääkkeet). Ensisijainen tehon päätetapahtuma on niiden potilaiden osuus, jotka saavuttavat ACR20-vasteen (American College of Rheumatologyn määrittelemä niveltulehdushoitojen tehokkuuden yhdistelmämitta) hoitoryhmässä verrattuna valeryhmään 12 viikon kohdalla. Sähköinen vagushermostimulaatio on tutkittava anti-inflammatorinen hoito, joka kohdistuu hermostoon immuunitoiminnan moduloimiseksi. Nivelreuma on maailmanlaajuinen sairaus, joka liittyy merkittävästi heikentyneeseen elämänlaatuun ja erittäin korkeisiin terveydenhuoltokustannuksiin. Vaikka monet nivelreumapotilaat ovat hyötyneet nykyajan biologisista ja pienimolekyylisistä hoidoista, ratkaisematon krooninen tulehdus on yleistä hoidosta huolimatta. Siksi tarvitaan myrkytöntä, halvempaa anti-inflammatorista, ei-farmakologista hoitoa.

Tarkoitus ja päämäärä:

Yleisenä tavoitteena on tutkia äskettäin kehitetyn ei-invasiivisen aurikulaarisen tutkimuslaitteen tehokkuutta ja turvallisuutta, joka sähköisesti stimuloi vagushermon korvahaaraa aktivoimaan kolinergisen anti-inflammatorisen mekanismin nivelreumapotilaiden hoidossa, jotka eivät reagoi normaaliin hoitoon. Hoitotapaa kutsutaan transkutaaniseksi auricular vagus hermo stimulaatioksi (taVNS). Erityisesti tutkijat käsittelevät seuraavia tutkimuskysymyksiä:

1. Mikä on taVNS:n vaikutus sairauden aktiivisuuteen (ACR20, ensisijainen tulos) nivelreumassa?
2. Mitkä ovat taVNS:n vaikutukset kipuun, väsymykseen ja toiminnalliseen tilaan nivelreumassa?
3. Mikä on taVNS:n turvallisuusprofiili nivelreumassa? Opintojen suunnittelu

Alan tutkimus Nivelreumassa (RA) on kliininen tarve parannetulle ja halvemmalla hoidolla, jolla on vähemmän vakavia haittavaikutuksia. Projektimme tavoitteena on kehittää tällaista hoitoa käyttämällä ulkoista, ei-invasiivista endogeenisen kolinergisen anti-inflammatorisen reitin aktivointia, mekanismin, jonka löysi Kevin J Tracey, joka on yksi tämän kliinisen kliinisen tukiyrityksen taVNS AB:n perustajista. tutkinta. Tämä mekanismi on tulehdusrefleksin efferentti osa, hermopiiri, joka vastustaa liioiteltuja dysfunktionaalisia tulehdusreaktioita. Anti-inflammatoriset vaikutukset välittyvät asetyylikoliinin, joka vapautuu vagus-järjestelmän kautta, ja kiertävien T-lymfosyyttien osajoukon kautta, jotka kykenevät asetyylikoliinisynteesiin. Liikkuvat anti-inflammatoriset T-solut toimivat sekä vagus-järjestelmän hermoimien osastojen sisällä että niiden ulkopuolella. Alfa-7-nikotiiniset asetyylikoliinireseptorit (a7nAChR) reagoivat asetyylikoliiniin ohjaamalla toimintaa, joka vähentää proinflammatoristen sytokiinien synteesiä ja ohjaa liikkuvien tulehdussolujen liikennettä. Sähköinen vagushermostimulaatio (VNS) sekä a7nAChR-agonistien antaminen ovat välittäneet lupaavia terapeuttisia tuloksia kokeellisissa niveltulehdusmalleissa ja nivelreumapotilaissa. Käyttämällä kirurgisesti istutettua vagusstimulaattoria Kevin J Tracey ja Ulf Andersson (tämän asiakirjan kirjoittaja) toimittivat alkuperäisen kliinisen raportin onnistuneesta VNS-hoidosta nivelreumassa. Kolme myöhempää pilottitutkimusta nivelreuman kohorteilla, jotka perustuivat samanlaiseen invasiiviseen VNS-tekniikkaan, vahvistivat myöhemmin alkuperäisen tutkimuksen rohkaisevan terapeuttisen tuloksen.

Vagushermon korvahaara on aistihermo ulkokorvaan, mukaan lukien cymba conchae -alue. Tämän korvahermohaaran stimulaatio tuottaa afferentteja hermoimpulsseja, kun taas kohdunkaulan implantoidut laitteet tuottavat sekä efferenttiä että afferenttia hermostimulaatiota. Pitkä kokemus terapeuttisista epilepsiatutkimuksista on tarjonnut vakuuttavia turvallisuustuloksia taVNS-hoidossa. Funktionaalinen magneettikuvaus osoittaa, että taVNS aktivoi pääasiallisen vagaalisen afferentin reitin aivorungon läpi ylävirtaan aivokuoren ulokkeisiin samalla tavalla kuin implantoidut kohdunkaulan VNS-elektrodit, mikä vahvistaa, että tämä hermo on sopiva ei-invasiivinen kohde vagushermostimulaation antamiseen. Hyödylliset terapeuttiset taVNS-vaikutukset niveltulehduksissa ja tulehduksellisissa suolistosairauksissa (IBD) on osoitettu pilottitutkimuksissa. Lisäksi taVNS:n käyttö on viime aikoina onnistunut nivelreumapotilaiden konseptitutkimuksessa. Valekontrolloidut terapeuttiset taVNS-tutkimukset nivelreuma- ja IBD-potilailla, jotka eivät ole saaneet standardihoitoa, ovat nyt perusteltuja ja tällaiset nivelreumatutkimukset ovat projektimme tavoite.

Opintojen suunnittelu

Tutkimuksen pääpiirteet ja potilaat/interventio/kontrolli/tulos (PICO) Tutkimus käsittää monikeskustutkimuksen, lumekontrolloidun, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, ylivoimaisen kliinisen tutkimuksen potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea nivelreuma (määritelty DAS28 - CRP > 3,2) joilla on epäonnistunut yksi perinteinen sairautta modifioiva antireumaattinen lääke (csDMARDs) (yleensä metotreksaatti) ja lisätään vähintään yksi biologista sairautta modifioiva antireumaattinen lääke (bDMARD) (yleensä TNF:ää estävä aine) tai yksi kohdennettu synteettinen DMARD (tsDMARD) (P).

Terapeuttinen interventio (I) on sähköinen taVNS vasemman korvan korvan symba conchae/cavum alueella 5 minuutin ajan/kahdesti päivässä 12 viikon ajan. Symba-konchae-alueen sensorinen hermotus välittyy 100 %:sti vagusjärjestelmän korvahaaran kautta. Valekontrolli (C) on korvalehteen sähköstimulaatiota 5 minuuttia/kahdesti päivässä 12 viikon ajan. Vagusjärjestelmä ei hermota korvalehteä.

Ensisijainen tulos (O) on ACR2019. Ensisijainen tulosmittaus Tulos Mittausmitta Kuvaus American College of Rheumatology (ACR) 20-vaste Ero cymba-konchae-hoidon ja korvalehtien kontrolliryhmien välillä niiden potilaiden osuudessa, jotka saavuttavat vähintään 20 % parantumisen lähtötilanteesta päivään 84 arkojen ja turvonneiden nivelten määrässä ( asteikko 0 = paras - 28 = huonoin). Lisäksi kolme seuraavista viidestä mittauksesta: • Terveysarviointikyselyn vammaisuusindeksin (HAQ-DI) pisteet (asteikko 0 = ei vaikeuksia 3 = ei pysty tekemään) • Potilaan kokonaisarvio (0 = paras - 10 = huonoin) • Potilaan kipu (0 = ei kipua 10 = pahin) • Arvioijan kokonaisarvio (0 = paras - 10 = pahin) • Erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiinipitoisuus korkeammilla arvoilla, jotka edustavat huonompaa lopputulosta

Toissijainen tulosmittaus Tulos Mittausmenetelmä Kuvaus Turvallisuus ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR-vastesuhde

Potilaiden raportoimat tulokset:

Kipu Väsymys Toiminnallisen tilan arvioinnit

Haittatapahtumat kerätään koko tutkimusjakson ajan MDCG:n ohjeiden MDCG 2020-10/1 ja /2 mukaisesti, ja ne esitetään MDCG-termeissä esiintymistiheydessä tutkimusryhmittäin. Ero cymba conchae -hoidon ja korvalehtien stimulaation kontrolliryhmien välillä niiden potilaiden osuudessa, jotka saavuttavat vähintään 50 tai 70 % parannuksen lähtötasosta päivään 84 arkojen ja turvonneiden nivelten määrässä (asteikko 0 = paras - 28 = huonoin). Lisäksi kolme seuraavista viidestä mittauksesta: • Terveysarviointikyselyn vammaisuusindeksin (HAQ-DI) pisteet (asteikko 0 = ei vaikeuksia 3 = ei pysty tekemään) • Potilaan kokonaisarvio (0 = paras - 10 = huonoin) • Potilaan kipu (0 = ei kipua 10 = pahin) • Arvioijan kokonaisarvio (0 = paras - 10 = pahin) • Erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiinipitoisuus korkeammilla arvoilla edustaa huonompaa lopputulosta. DAS28-CRP:n keskimääräinen muutos lähtötilanteen ja päivän 84 välillä. DAS28-CRP tarjoaa toisen yhdistetyn RA-arvioinnin, joka yhdistää nivelreumataudin aktiivisuuden erilaiset perusmitat yhdeksi pistemääräksi. Algoritmi ottaa huomioon potilaan ja lääkärin kokonaisarvion sairauden aktiivisuudesta viimeisen 48 tunnin ajalta, turvonneiden ja kipeiden nivelten lukumäärän sekä seerumin CRP-tason. DAS28-CRP mittaa taudin kokonaisaktiivisuutta asteikolla 0-10.

EULAR-vasteprosenttikriteerit luokittelevat yksittäiset potilaat ei-, kohtalaisiin tai hyviin vasteisiin muutoksen laajuuden ja saavutetun taudin aktiivisuuden tason mukaan.

Kivun pitkittäinen seuranta (VAS-asteikko) lähtötilanteessa ja 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 ja 84 päivän jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen. Analogiset mitat kuin yllä ja moniulotteinen väsymiskartoitus (MFI-20, ordinaal). Ja VAS-mittakaavan arviointi. Terveyskyselylomake (HAQ1, järjestys). Väsymys (Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinaal), SF-36 (järjestys), EQ 5D (järjestys). Sairaalan ahdistuneisuus ja masennusasteikko (HADS, ordinaal). PSQI unenlaatukysely (järjestys). Lyhyt kipukartoitus (järjestys).

Käsivarsi A: Perustaso - 12 viikkoa: Sähköinen taVNS vasemman korvan cymba conchae/cavum -alueella TRAVAGUS-kuulokkeen elektrodien kautta 5 minuutin ajan kahdesti päivässä 12 viikon ajan. Käsivarsi B: Lähtötilanne - 12 viikkoa: Sähköinen vale taVNS-stimulaatio vasemmassa korvalehtessä kahdella korvaklipsielektrodilla 5 minuutin ajan kahdesti päivässä 12 viikon ajan.

Kaikki potilaat, joita hoidetaan tavanomaisella synteettisellä DMARD:lla tai pieniannoksisilla glukokortikoideilla, jatkavat samalla vakaalla annoksella kuin 4 viikkoa ennen tutkimusta. Tutkimuspotilaita neuvotaan olemaan keskustelematta stimulaatiotapoista keskenään.

Potilaan valinta

Osallistumiskriteerit • > 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä • Aktiivinen RA, DAS28>3,2, vähintään 4/28 arat ja 4/28 turvonneet nivelet • Osoitettu riittämätön vaste, vasteen menetys tai intoleranssi yhdelle tai useammalle hyväksytty nivelreuman biologisiin tai kohdennettuihin synteettisiin tautia modifioiviin reumalääkkeisiin (DMARD), mukaan lukien Janus kinaasi-inhibiittorit • Vakaa annos glukokortikoideja tai perinteisiä sairautta modifioivia aineita nivelreuman hoidossa (csDMARDit) 4 viikkoa ennen seulontaa. Nivelensisäisiä steroideja ei sallita myöhemmin kuin 2 viikkoa ennen kokeen alkua tai koeajan aikana.

Poissulkemiskriteerit • Historiallinen vagotomia • Osittainen tai täydellinen pernan poisto • Toistuvat vasovagaaliset pyörtymäjaksot • Hoitamaton tai huonosti hallittu psykiatrinen sairaus • Taustalla olevasta sairaudesta johtuva merkittävä immuunipuutos • Aiempi aivoverenkiertohäiriö • Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus • Hallitsematon fibromyalgia • Raskaus (jos seksuaalisesti aktiivinen) käyttämällä luotettavaa ehkäisymenetelmää tai vähintään 2-v postmenopausaalinen)

Tutkimuslaitteen ja vertailulaitteen kuvaus

TRAVAGUS-kuulokkeet (luokka I) on valmistanut taVNS AB. Terapeuttinen taVNS-järjestelmämme sisältää kymmenen yksikön laitteen, joka lähettää sähköpulssin ulkoisiin transkutaanisiin korvaelektrodeihin stimuloidakseen korvan vagusjärjestelmää aktivoimaan kolinergisen tulehdusta ehkäisevän mekanismin. Tällä fysiologisella järjestelmällä on potentiaalia lievittää tulehdusta ja kipua ja tarjota oireenmukaista helpotusta kohteille, jotka kärsivät kohtalaisen tai vaikean aktiivisesta nivelreumasta. TRAVAGUS-järjestelmä sisältää luokan IIa, CE-merkityn (2460) paristokäyttöisen, puettavan hermostimulaattorin, nimeltään AXION STIM-PRO X9+, valmistaja Axion GmbH, Leonberg, Saksa ja joka välittää yksipuolista, transkutaanista korvan sähköistä hermostimulaatiota (kymmeniä). ) hermoille, jotka sijaitsevat cymba conchae ja cavum conchae korva-alueilla. TRAVAGUS-järjestelmä sisältää kaksi yhdistettyä laitekomponenttia. Sähköstimulaattori on kytketty kaapelilla ulkoiseen, puettavaan, hermoliitännällä varustettuun kuulokemikrofoniin, jonka on suunnitellut sponsoroiva taVNS AB -yhtiö ja valmistanut OIM Sweden AB Malmössä, Ruotsissa. TRAVAGUS-järjestelmä tuottaa turvallisia, varaustasapainotettuja, virtaohjattuja, epäsymmetrisiä, kaksivaiheisia, neliöaaltoja kahden alumiinielektrodin kautta, joilla on riittävä sähkönjohtavuus ilman, että elektrodigeeliä tarvitsee levittää ihoalueille vasemman puolen symba- ja cavum conchae -alueella. korva. Toinen TRAVAGUS-elektrodikuulokkeiden suunnittelun etu on se, että diadeemi antaa elektrodeille työntövoiman johtavuuden optimoimiseksi. Useimmat muut taVNS-laitteet käyttävät elektrodeja, jotka asetetaan vain korviin ilman painetta ihoa vasten. Tämä aiheuttaa ajoittaisen tai huonon johtavuuden riskin. Kolmas etu TRAVAGUS-suunnittelussa on kahden elektrodin sijoittelu. Olennaisinta on, että ylempi elektrodi pääsee symba-konchae-alueelle, jota hermottavat yksinomaan sensoriset vagaalisäikeet. Elektrodit on kiinnitetty diadeemiin, jotta ylemmän elektrodin sijainti on käyttäjäystävällinen. Alemman elektrodin tehtävänä on luoda sähkövirtapiiri tarjoamalla toinen ihokosketus korvaan laajalla alueella cavum conchae -alueella. Tämän elektrodin pituutta voidaan säätää kierremontaasilla hyvän ihokosketuksen mahdollistamiseksi, koska korvarenkaan muoto vaihtelee huomattavasti yksilöiden välillä.