Leczenie stymulacją nerwu błędnego w reumatoidalnym zapaleniu stawów – badanie TRAVAGA (TRAVAGA)

Wprowadzenie Proponowane badanie to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne o wyższości, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności nowego przezskórnego systemu stymulacji nerwu błędnego, zwanego TRAVAGUS, u pacjentów z chorobą reumatoidalną o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. zapalenie stawów (RZS), którzy nie odpowiadają całkowicie lub nie tolerują biologicznych lub ukierunkowanych syntetycznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR20 (złożona miara skuteczności leczenia zapalenia stawów określona przez American College of Rheumatology) w grupie leczonej w porównaniu z grupą pozorowaną po 12 tygodniach. Elektryczna stymulacja nerwu błędnego to eksperymentalna terapia przeciwzapalna ukierunkowana na układ nerwowy w celu modulowania aktywności odpornościowej. RZS jest chorobą globalną związaną ze znacznie obniżoną jakością życia i bardzo wysokimi kosztami opieki zdrowotnej, w dużej mierze wynikającymi z leczenia. Chociaż wiele osób chorych na RZS odniosło korzyści ze współczesnych terapii biologicznych i małocząsteczkowych, pomimo leczenia często występuje nierozwiązany przewlekły stan zapalny. Dlatego potrzebna jest nietoksyczna, tańsza, niefarmakologiczna terapia przeciwzapalna.

Cel i cel:

Ogólnym celem jest zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa nowo opracowanego, nieinwazyjnego, badawczego urządzenia do uszu, które elektrycznie stymuluje gałąź uszną nerwu błędnego w celu aktywacji cholinergicznego mechanizmu przeciwzapalnego w leczeniu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie odpowiadają na standardową terapię. Sposób leczenia nazywa się przezskórną stymulacją nerwu błędnego (taVNS). W szczególności badacze zajmą się następującymi pytaniami badawczymi:

1. Jaki jest wpływ taVNS na aktywność choroby (ACR20, główny punkt końcowy) w reumatoidalnym zapaleniu stawów?
2. Jaki jest wpływ taVNS na ból, zmęczenie i stan funkcjonalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów?
3. Jaki jest profil bezpieczeństwa taVNS w reumatoidalnym zapaleniu stawów? Projekt Studium

Przegląd dziedziny Istnieje kliniczna potrzeba udoskonalonej i tańszej terapii reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), charakteryzującej się mniej poważnymi działaniami niepożądanymi. Celem naszego projektu jest opracowanie takiego leczenia z wykorzystaniem zewnętrznej, nieinwazyjnej aktywacji endogennego cholinergicznego szlaku przeciwzapalnego, mechanizmu odkrytego przez Kevina J. Traceya, który jest jednym z założycieli taVNS AB, firmy sponsorującej to badanie kliniczne. dochodzenie. Mechanizm ten jest eferentną częścią odruchu zapalnego, czyli obwodem nerwowym, który przeciwdziała nadmiernym, dysfunkcyjnym reakcjom zapalnym. W działaniu przeciwzapalnym pośredniczy acetylocholina uwalniana przez układ błędny i podzbiór krążących limfocytów T zdolnych do syntezy acetylocholiny. Mobilne przeciwzapalne limfocyty T działają zarówno w obrębie przedziałów unerwionych przez układ błędny, jak i na zewnątrz. Receptory nikotynowe alfa-7 acetylocholiny (a7nAChR) reagują na acetylocholinę, kierując działaniami regulującymi w dół syntezę cytokin prozapalnych i przekierowując ruch ruchomych komórek zapalnych. Elektryczna stymulacja nerwu błędnego (VNS), jak również podawanie agonistów a7nAChR przyniosła obiecujące wyniki terapeutyczne w eksperymentalnych modelach zapalenia stawów i u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Używając chirurgicznie wszczepionego stymulatora błędnego, Kevin J. Tracey i Ulf Andersson (autor tego dokumentu) przedstawili oryginalny raport kliniczny dotyczący skutecznego leczenia VNS w RZS. Trzy kolejne badania pilotażowe w kohortach RZS, oparte na podobnej inwazyjnej technologii VNS, potwierdziły później zachęcające wyniki terapeutyczne pierwotnego badania.

Gałąź uszna nerwu błędnego jest nerwem czuciowym prowadzącym do ucha zewnętrznego, w tym obszaru małżowiny talerzowej. Stymulacja tej gałęzi nerwu usznego dostarcza doprowadzające impulsy neuronowe, podczas gdy urządzenia wszczepione w szyjkę macicy zapewniają zarówno stymulację nerwu odprowadzającego, jak i doprowadzającego. Długie doświadczenie z badań nad padaczką terapeutyczną dostarczyło uspokajających wyników dotyczących bezpieczeństwa terapii taVNS. Funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego pokazuje, że taVNS aktywuje główną drogę doprowadzającą nerwu błędnego przez pień mózgu do górnych wypustek korowych w podobny sposób, jak wszczepiane szyjne elektrody VNS, potwierdzając, że ten nerw jest odpowiednim nieinwazyjnym celem do podawania stymulacji nerwu błędnego. W badaniach pilotażowych wykazano korzystne działanie terapeutyczne taVNS w stanach zapalnych stawów i chorobach zapalnych jelit (IBD). Co więcej, zastosowanie taVNS odniosło ostatnio sukces w badaniu potwierdzającym koncepcję pacjentów z RZS. Pozornie kontrolowane badania terapeutyczne taVNS u pacjentów z RZS i IBD, u których nie udaje się standardowe leczenie, są obecnie uzasadnione, a takie badania w RZS stanowią cel naszego projektu.

Projekt badania

Zarys badania i pacjenci/interwencja/kontrola/wynik (PICO) Badanie będzie obejmowało wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne o wyższości u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego RZS (zdefiniowanym jako DAS28 – CRP > 3,2). u których nie powiodło się zastosowanie jednego konwencjonalnego leku przeciwreumatycznego modyfikującego przebieg choroby (csDMARD) (zwykle metotreksat) i dodatkowo co najmniej jednego leku biologicznego modyfikującego przebieg choroby lek przeciwreumatyczny (bDMARD) (zwykle lek blokujący TNF) lub jeden celowany syntetyczny DMARD (tsDMARD) (P).

Interwencja terapeutyczna (I) polega na zastosowaniu elektrycznego taVNS w obszarze małżowiny/jamy małżowiny usznej lewego ucha przez 5 minut/dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Unerwienie czuciowe obszaru małżowiny cymba odbywa się w 100% za pośrednictwem gałęzi usznej układu błędnego. Kontrola pozorowana (C) będzie polegać na elektrycznej stymulacji płatka ucha przez 5 minut/dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Płatek ucha nie jest unerwiony przez układ błędny.

Podstawowy wynik (O) to ACR2019. Pierwszorzędowa miara wyniku Wynik Miara Opis Odpowiedź American College of Rheumatology (ACR) 20 Różnica pomiędzy grupą leczoną małżami cymba a grupą kontrolną płatka ucha pod względem odsetka pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej 20% poprawę od wartości początkowej do 84. dnia w zakresie bolesności i obrzęku stawów ( skala 0=najlepiej do 28=najgorzej). Dodatkowo 3 z następujących 5 mierników: • Wynik w postaci wskaźnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (HAQ-DI) (skala 0 = brak trudności do 3 = niemożność wykonania) • Ogólna ocena pacjenta (0 = najlepsza do 10 = najgorsza) • Ból pacjenta (0=brak bólu do 10=najgorszy) • Globalna ocena oceniającego (0=najlepszy do 10=najgorszy) • Wysokoczułe stężenie białka C-reaktywnego z wyższymi wartościami oznaczającymi gorszy wynik

Drugorzędna miara wyniku Wynik Miara Opis Bezpieczeństwo ACR50/ACR70 DAS28-CRP Wskaźnik odpowiedzi EULAR

Wyniki zgłaszane przez pacjenta:

Ból Zmęczenie Ocena stanu funkcjonalnego

Zdarzenia niepożądane będą zbierane podczas całego okresu badania zgodnie z wytycznymi MDCG MDCG 2020-10/1 i /2 i zostaną przedstawione według terminu MDCG jako częstość występowania według ramienia badania. Różnica pomiędzy grupą leczoną cymba conchae a grupą kontrolną stymulacją płatka ucha pod względem odsetka pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej 50 lub 70% poprawę w porównaniu z wartością wyjściową do 84. dnia w zakresie bolesności i obrzęku stawów (skala 0 = najlepsza do 28 = najgorsza). Dodatkowo 3 z następujących 5 mierników: • Wynik w postaci wskaźnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (HAQ-DI) (skala 0 = brak trudności do 3 = niemożność wykonania) • Ogólna ocena pacjenta (0 = najlepsza do 10 = najgorsza) • Ból pacjenta (0=brak bólu do 10=najgorszy) • Ogólna ocena oceniającego (0=najlepszy do 10=najgorszy) • Bardzo czułe stężenie białka C-reaktywnego, przy czym wyższe wartości oznaczają gorsze wynik. Średnia zmiana DAS28-CRP między wizytą na początku badania a 84. dniem. DAS28-CRP zapewnia kolejną złożoną ocenę oceny RZS, umożliwiającą połączenie różnych podstawowych miar aktywności choroby RZS w jedną punktację. Algorytm uwzględnia ogólną ocenę aktywności choroby przez pacjenta i lekarza w ciągu ostatnich 48 godzin, liczbę obrzękniętych i bolesnych stawów oraz stężenie CRP w surowicy. DAS28-CRP mierzy ogólną aktywność choroby w skali 0-10.

Kryteria wskaźnika odpowiedzi EULAR klasyfikują poszczególnych pacjentów jako niereagujących, umiarkowanie lub dobrze reagujących, w zależności od zakresu zmian i osiągniętego poziomu aktywności choroby.

Podłużna obserwacja bólu (skala VAS) na początku badania oraz po 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 i 84 dniach w porównaniu z wartością wyjściową. Pomiary analogiczne do powyższego i Wielowymiarowego Inwentarza Zmęczenia (MFI-20, liczba porządkowa). Oraz ocena w skali VAS. Kwestionariusz oceny stanu zdrowia (HAQ1, porządkowy). Zmęczenie (Wielowymiarowy Inwentarz Zmęczenia (MFI-20, liczba porządkowa), SF-36 (porządkowa), EQ 5D (porządkowa). Szpitalna skala lęku i depresji (HADS, porządkowa). Kwestionariusz jakości snu PSQI (porządkowy). Krótki Inwentarz Bólu (porządkowy).

Ramię A: Stan wyjściowy – 12 tygodni: Elektryczny taVNS w obszarze małżowiny/jamy małżowiny lewego ucha za pomocą elektrod zestawu słuchawkowego TRAVAGUS przez 5 minut dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Ramię B: Stan wyjściowy – 12 tygodni: pozorowana elektryczna stymulacja taVNS w lewym płatku ucha za pomocą dwóch elektrod z klipsami na ucho przez 5 minut dwa razy dziennie przez 12 tygodni.

Wszyscy pacjenci leczeni konwencjonalnymi syntetycznymi DMARD lub glikokortykosteroidami w małych dawkach będą kontynuować leczenie w tej samej, stabilnej dawce, co przez 4 tygodnie przed badaniem. Pacjenci biorący udział w badaniu zostaną pouczeni, aby nie omawiać między sobą trybów stymulacji.

Wybór pacjenta

Kryteria włączenia • Wiek > 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody • Aktywne RZS, DAS28 > 3,2, co najmniej 4/28 bolesnych i 4/28 obrzękniętych stawów • Wykazano niewystarczającą reakcję, utratę odpowiedzi lub nietolerancję na jeden lub więcej zatwierdzone do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, biologiczne lub ukierunkowane syntetyczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD), w tym inhibitory kinazy janusowej • Stała dawka glikokortykosteroidy lub konwencjonalne leki modyfikujące przebieg choroby w RZS (csDMARD) na 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Żadne dostawowe podanie sterydów nie będzie dozwolone później niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania lub w jego trakcie.

Kryteria wykluczenia • Wagotomia w wywiadzie • Częściowa lub całkowita splenektomia • Nawracające epizody omdleń wazowagalnych • Nieleczona lub słabo kontrolowana choroba psychiczna • Znaczący niedobór odporności z powodu choroby podstawowej • Uszkodzenie naczyń mózgowych w wywiadzie • Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa • Niekontrolowana fibromialgia • Ciąża (jeśli jest aktywna seksualnie, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji lub bycie co najmniej 2 lata po menopauzie)

Opis badanego urządzenia i komparatora

Zestaw słuchawkowy TRAVAGUS (klasa I) jest produkowany przez firmę taVNS AB. Nasz terapeutyczny system taVNS obejmuje urządzenie dziesiątek, które wysyła impuls elektryczny do zewnętrznych przezskórnych elektrod usznych w celu stymulacji układu błędnego małżowiny usznej w celu aktywacji cholinergicznego mechanizmu przeciwzapalnego. Ten układ fizjologiczny ma potencjał łagodzenia stanu zapalnego i bólu oraz zapewniania łagodzenia objawów osobom cierpiącym na aktywne reumatoidalne zapalenie stawów o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu. System TRAVAGUS obejmuje stymulator nerwów klasy IIa, oznaczony znakiem CE (2460), zasilany bateryjnie, nadający się do noszenia, o nazwie AXION STIM-PRO X9+, wyprodukowany przez firmę Axion GmbH, Leonberg, Niemcy, który pośredniczy w jednostronnej, przezskórnej elektrycznej stymulacji nerwu usznego (dziesiątki ) do nerwów znajdujących się w obszarach ucha cymba conchae i małżowiny jamistej. System TRVAGUS składa się z dwóch połączonych ze sobą komponentów urządzenia. Stymulator elektryczny jest podłączony kablem do zewnętrznego zestawu słuchawkowego z interfejsem neuronowym, zaprojektowanego przez sponsorującą firmę taVNS AB i wyprodukowanego przez OIM Szwecja AB w Malmö w Szwecji. System TRAVAGUS dostarcza bezpieczne, zrównoważone pod względem ładunku, kontrolowane prądem, asymetryczne, dwufazowe fale prostokątne za pośrednictwem dwóch elektrod aluminiowych o odpowiedniej przewodności elektrycznej, bez konieczności nakładania żelu elektrodowego na obszary skóry w obszarze talerza i małżowiny jamistej po lewej stronie ucho. Drugą zaletą konstrukcji zestawu słuchawkowego elektrod TRVAGUS jest to, że diadem zapewnia siłę popychającą elektrody w celu optymalizacji przewodności. Większość innych urządzeń taVNS wykorzystuje elektrody umieszczane w małżowinie usznej bez żadnego nacisku na skórę. Stwarza to ryzyko przerywanej lub słabej przewodności. Trzecią zaletą konstrukcji TRAVAGUS jest umiejscowienie dwóch elektrod. Bardzo istotne jest, aby górna elektroda dostała się do obszaru małżowin cymba, który jest unerwiony wyłącznie przez czuciowe włókna nerwu błędnego. Elektrody są zamocowane w diademie, aby zapewnić przyjazne dla użytkownika umiejscowienie górnej elektrody. Zadaniem dolnej elektrody jest utworzenie obwodu przepływu prądu elektrycznego poprzez zapewnienie drugiego kontaktu skórnego w uchu na dużym obszarze małżowiny jamistej. Długość tej elektrody można regulować za pomocą gwintowanego mocowania, aby zapewnić dobry kontakt ze skórą, ponieważ kształt małżowiny usznej znacznie różni się u poszczególnych osób.