Léčba stimulací aurikulárního bloudivého nervu u revmatoidní artritidy - studie TRAVAGA (TRAVAGA)

Úvod Navrhovaná studie je multicentrická, placebem kontrolovaná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, superiorita, klinická studie k hodnocení bezpečnosti a účinnosti nového transkutánního systému stimulátoru ušního nervu vagus, nazývaného TRAVAGUS, u pacientů se středně těžkým až těžkým revmatoidním onemocněním artritidy (RA), kteří nekompletně reagují nebo netolerují biologická nebo cílená syntetická onemocnění modifikující antirevmatika (DMARDs). Primárním koncovým bodem účinnosti je podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 (složené měřítko účinnosti léčby artritidy stanovené American College of Rheumatology) v léčebné skupině ve srovnání s falešnou skupinou po 12 týdnech. Elektrická stimulace nervu vagus je výzkumná protizánětlivá terapie zaměřená na nervový systém za účelem modulace imunitní aktivity. RA je globální onemocnění spojené s výrazně sníženou kvalitou života a velmi vysokými náklady na zdravotní péči, které jsou do značné míry poháněny terapeutiky. Zatímco mnozí s RA těžili z moderních biologických terapií a terapií s malými molekulami, nevyřešený chronický zánět je navzdory léčbě běžný. Proto je nutná netoxická, levnější protizánětlivá, nefarmakologická léčba.

Účel a cíl:

Celkovým cílem je prozkoumat účinnost a bezpečnost nově vyvinutého neinvazivního ušního vyšetřovacího zařízení, které elektricky stimuluje ušní větev bloudivého nervu k aktivaci cholinergního protizánětlivého mechanismu k léčbě pacientů s revmatoidní artritidou, kteří nereagují na standardní léčbu. Způsob léčby se nazývá transkutánní stimulace ušního nervu vagus (taVNS). Konkrétně se vyšetřovatelé budou zabývat následujícími výzkumnými otázkami:

1. Jaký je účinek taVNS na aktivitu onemocnění (ACR20, primární výsledek) u revmatoidní artritidy?
2. Jaké jsou účinky taVNS na bolest, únavu a funkční stav u revmatoidní artritidy?
3. Jaký je bezpečnostní profil taVNS u revmatoidní artritidy? Design studie

Přehled oboru Existuje klinická potřeba zlepšené a méně nákladné terapie s méně závažnými nežádoucími účinky u revmatoidní artritidy (RA). Cílem našeho projektu je vypracovat takovou léčbu pomocí externí, neinvazivní aktivace endogenní cholinergní protizánětlivé dráhy, mechanismu objeveného Kevinem J Traceyem, který je jedním ze zakladatelů společnosti taVNS AB, sponzorské společnosti této klinické vyšetřování. Tento mechanismus je eferentní částí zánětlivého reflexu, nervového okruhu, který působí proti přehnaným dysfunkčním zánětlivým reakcím. Protizánětlivé účinky jsou zprostředkovány prostřednictvím acetylcholinu uvolňovaného vagusovým systémem a podskupinou cirkulujících T lymfocytů schopných syntézy acetylcholinu. Mobilní protizánětlivé T buňky působí uvnitř i vně kompartmentů inervovaných vagusovým systémem. Alfa-7 nikotinové acetylcholinové receptory (a7nAChR) reagují na acetylcholin tím, že řídí aktivity downregulující syntézu prozánětlivých cytokinů a přesměrovávají pohyb mobilních zánětlivých buněk. Elektrická stimulace nervu vagus (VNS) stejně jako podávání agonistů a7nAChR zprostředkovaly slibné terapeutické výsledky u experimentálních modelů artritidy au pacientů s revmatoidní artritidou. Pomocí chirurgicky implantovaného stimulátoru vagusu Kevin J Tracey a Ulf Andersson (autor tohoto dokumentu) poskytli původní klinickou zprávu o úspěšné léčbě VNS u RA. Tři následné pilotní studie v kohortách RA založené na podobné invazivní technologii VNS později potvrdily povzbudivý terapeutický výsledek původní studie.

Aurikulární větev bloudivého nervu je senzorický nerv pro vnější ucho včetně oblasti cymba conchae. Stimulace této větve ušního nervu dodává aferentní neuronální impulsy, zatímco cervikálně implantovaná zařízení dodávají jak eferentní, tak aferentní nervovou stimulaci. Dlouholeté zkušenosti z terapeutických studií epilepsie poskytly uklidňující výsledky bezpečnosti týkající se terapie taVNS. Funkční zobrazení magnetickou rezonancí prokazuje, že taVNS aktivuje hlavní vagovou aferentní dráhu přes mozkový kmen do upstream kortikálních projekcí podobným způsobem jako implantované cervikální VNS elektrody, což potvrzuje tento nerv jako vhodný neinvazivní cíl pro podávání stimulace vagusového nervu. V pilotních studiích byly prokázány příznivé terapeutické účinky taVNS při zánětech kloubů a zánětlivých střevních onemocněních (IBD). Kromě toho bylo použití taVNS nedávno úspěšné ve studii proof-of-concept u pacientů s RA. Falešně kontrolované terapeutické studie taVNS u pacientů s RA a IBD, u kterých selhala standardní léčba, jsou nyní oprávněné a takové studie u RA jsou cílem našeho projektu.

Návrh studie

Nástin studie a pacienti/intervence/kontrola/výsledek (PICO) Studie bude zahrnovat multicentrickou, placebem kontrolovanou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, superioritu, klinickou zkoušku u pacientů se středně těžkou až těžkou RA (definovanou jako DAS28 - CRP > 3,2) u kterých selhal jeden konvenční chorobu modifikující antirevmatický lék (csDMARDs) (obvykle metotrexát) a navíc alespoň jeden biologický chorobu modifikující lék antirevmatikum (bDMARD) (běžně činidlo blokující TNF) nebo jedno cílené syntetické DMARD (tsDMARD) (P).

Terapeutická intervence (I) je elektrická taVNS v oblasti auricular cymba conchae/cavum levého ucha po dobu 5 minut/dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Senzorická inervace oblasti cymba conchae je ze 100 % zprostředkována přes ušní větev systému vagus. Falešnou kontrolou (C) bude elektrická stimulace ušního lalůčku po dobu 5 minut/dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Ušní boltec není inervován vagusovým systémem.

Primární výsledek (O) je ACR2019. Měření primárního výsledku Měření výsledku Měření Měření Popis The American College of Rheumatology (ACR) 20 odpověď Rozdíl mezi léčbou cymba conchae a kontrolními skupinami ušního lalůčku v podílu pacientů, kteří dosáhnou alespoň 20% zlepšení od výchozí hodnoty do 84. dne v počtu bolestivých a oteklých kloubů ( stupnice 0=nejlepší až 28=nejhorší). Kromě toho 3 z následujících 5 měření: • Skóre indexu zdravotního postižení (HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire) (škála 0=žádné potíže až 3=neschopnost) • Globální hodnocení pacienta (0=nejlepší až 10=nejhorší) • Bolest pacienta (0=žádná bolest až 10=nejhorší) • Globální hodnocení hodnotitele (0=nejlepší až 10=nejhorší) • Vysoce citlivá koncentrace C-reaktivního proteinu s vyšší hodnoty představující horší výsledek

Míra sekundárního výsledku Výsledek Míra Opatření Popis Bezpečnost ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR míra odezvy

Výsledky hlášené pacientem:

Bolest Únava Hodnocení funkčního stavu

Nežádoucí příhody budou shromažďovány během celého období studie podle pokynů MDCG MDCG 2020-10/1 a /2 a budou prezentovány termínem MDCG jako frekvence podle ramene studie. Rozdíl mezi léčbou cymba conchae a kontrolními skupinami stimulujícími ušní lalůček v podílu pacientů, kteří dosáhnou alespoň 50 nebo 70% zlepšení od výchozí hodnoty do 84. dne v počtu bolestivých a oteklých kloubů (stupnice 0 = nejlepší až 28 = nejhorší). Kromě toho 3 z následujících 5 měření: • Skóre indexu zdravotního postižení (HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire) (škála 0=žádné potíže až 3=neschopnost) • Globální hodnocení pacienta (0=nejlepší až 10=nejhorší) • Bolest pacienta (0=žádná bolest až 10=nejhorší) • Globální hodnocení hodnotitele (0=nejlepší až 10=nejhorší) • Vysoce citlivá koncentrace C-reaktivního proteinu s vyšší hodnoty představující horší výsledek. Průměrná změna DAS28-CRP mezi návštěvou na začátku a dnem 84. DAS28-CRP poskytuje další složené hodnocení hodnocení RA, které kombinuje různá základní měření aktivity onemocnění RA do jediného skóre. Algoritmus bere v úvahu celkové hodnocení aktivity onemocnění pacienta a lékaře za posledních 48 hodin, počet oteklých a bolestivých kloubů a sérovou hladinu CRP. DAS28-CRP měří celkovou aktivitu onemocnění na stupnici 0-10.

Kritéria míry odpovědi EULAR klasifikují jednotlivé pacienty jako nereagující, středně nebo dobře reagující v závislosti na rozsahu změny a dosažené úrovni aktivity onemocnění.

Longitudinální sledování bolesti (škála VAS) na začátku a po 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 a 84 dnech ve srovnání s výchozí hodnotou. Analogická měření jako výše a vícerozměrný inventář únavy (MFI-20, ordinální). A hodnocení na stupnici VAS. Dotazník hodnocení zdraví (HAQ1, ordinální). Únava (Multidimenzionální inventář únavy (MFI-20, ordinální), SF-36 (ordinální), EQ 5D (ordinální). Nemocniční škála úzkosti a deprese (HADS, ordinální). PSQI dotazník kvality spánku (ordinální). Stručný inventář bolesti (ordinální).

Rameno A: Základní stav – 12 týdnů: Elektrická taVNS v oblasti cymba conchae/cavum levého ucha prostřednictvím elektrod náhlavní soupravy TRAVAGUS po dobu 5 minut dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Rameno B: Základní stav – 12 týdnů: Elektrická simulovaná stimulace taVNS v levém ušním lalůčku prostřednictvím dvou elektrod na ušní sponu po dobu 5 minut dvakrát denně po dobu 12 týdnů.

Všichni jedinci léčení konvenčním syntetickým DMARD nebo nízkými dávkami glukokortikoidů budou pokračovat ve stejné stabilní dávce jako po dobu 4 týdnů před zkouškou. Pacienti ve studii budou instruováni, aby spolu neprobírali stimulační režimy.

Výběr pacienta

Kritéria pro zařazení • > 18 let v den podpisu informovaného souhlasu • Aktivní RA, DAS28 > 3,2, alespoň 4/28 citlivé a 4/28 oteklé klouby • Prokázala nepřiměřenou odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci na jeden nebo více schváleno pro revmatoidní artritidu biologická nebo cílená syntetická antirevmatická léčiva modifikující onemocnění (DMARD), včetně Janus kinázy inhibitory • Stabilní dávka glukokortikoidů nebo konvenčních chorob modifikujících látek u RA (csDMARDs) 4 týdny před screeningem. Žádné intraartikulární steroidy nebudou povoleny později než 2 týdny před zahájením zkoušky nebo během zkušebního období.

Kritéria vyloučení • Vagotomie v anamnéze • Částečná nebo úplná splenektomie • Opakované epizody vazovagální synkopy • Neléčené nebo špatně kontrolované psychiatrické onemocnění • Významná imunodeficience způsobená základním onemocněním • Anamnéza cerebrovaskulárního poškození • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění • Nekontrolovaná fibromyalgie • Těhotenství (pokud jste sexuálně aktivní, používat spolehlivou formu antikoncepce nebo být alespoň 2 roky po menopauze)

Popis vyšetřovacího zařízení a komparátoru

Náhlavní soupravu TRAVAGUS (třída I) vyrábí taVNS AB. Náš terapeutický systém taVNS obsahuje zařízení s desítkami jednotek, které vysílá elektrický impuls do externích transkutánních ušních elektrod, aby stimuloval systém ušního vagu k aktivaci cholinergního protizánětlivého mechanismu. Tento fyziologický systém má potenciál zmírňovat zánět a bolest a poskytovat symptomatickou úlevu subjektům trpícím středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou. Systém TRAVAGUS obsahuje bateriový přenosný nervový stimulátor třídy IIa s označením CE (2460) s názvem AXION STIM-PRO X9+, vyrobený společností Axion GmbH, Leonberg, Německo, který zprostředkovává jednostrannou, transkutánní aurikulární elektrickou stimulaci nervů (desítky ) k nervům umístěným v oblasti ucha cymba a cavum conchae. Systém TRAVAGUS obsahuje dvě propojené součásti zařízení. Elektrický stimulátor je připojen kabelem k externímu, nositelnému sluchátkovému sluchátku s neurálním rozhraním, které navrhla sponzorská společnost taVNS AB a vyrobila OIM Sweden AB v Malmö, Švédsko. Systém TRAVAGUS dodává bezpečné, nábojově vyvážené, proudově řízené, asymetrické, dvoufázové, obdélníkové vlny prostřednictvím dvou hliníkových elektrod s adekvátní elektrickou vodivostí bez nutnosti aplikace elektrodového gelu do kožních oblastí v oblasti cymba a cavum conchae vlevo. ucho. Druhou výhodou konstrukce elektrodových náhlavních souprav TRAVAGUS je to, že diadém poskytuje přítlačnou sílu na elektrody pro optimalizaci vodivosti. Většina ostatních zařízení taVNS používá elektrody, které jsou pouze umístěny v boltci bez jakéhokoli tlaku na kůži. To představuje riziko přerušované nebo špatné vodivosti. Třetí výhodou konstrukce TRAVAGUS je umístění dvou elektrod. Nejdůležitější je, aby se horní elektroda dostala do oblasti cymba conchae, která je výhradně inervována senzorickými vagovými vlákny. Elektrody jsou upevněny v diadému, aby poskytovaly uživatelsky přívětivé umístění horní elektrody. Úkolem spodní elektrody je vytvořit okruh toku elektřiny poskytnutím druhého kožního kontaktu v uchu v široké oblasti oblasti cavum conchae. Tato elektroda může být nastavena na délku pomocí závitové montáže, aby se umožnil dobrý kožní kontakt, protože tvar boltce se mezi jednotlivci podstatně liší.