Behandling med Auricular Vagus Nerve-stimulering ved reumatoid arthritis - TRAVAGA-undersøgelsen (TRAVAGA)

Introduktion Den foreslåede undersøgelse er et multicenter, placebo-kontrolleret, randomiseret, dobbeltblindet, overlegent, klinisk studie for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​et nyt transkutant aurikulær vagus-nervestimulatorsystem, kaldet TRAVAGUS, hos patienter med moderat til svær reumatoid. arthritis (RA), som ikke reagerer fuldstændigt eller er intolerante over for biologiske eller målrettede syntetiske sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARDs). Det primære effektmål er andelen af ​​patienter, der opnår et ACR20-respons (et sammensat mål for effektiviteten af ​​arthritisbehandlinger angivet af American College of Rheumatology) i behandlingsgruppen sammenlignet med sham-gruppen efter 12 uger. Elektrisk vagusnervestimulering er en antiinflammatorisk antiinflammatorisk terapi rettet mod nervesystemet for at modulere immunaktivitet. RA er en global sygdom, der er forbundet med betydeligt reduceret livskvalitet og meget høje sundhedsomkostninger, som er væsentligt drevet af behandlinger. Mens mange med RA har nydt godt af moderne æra biologiske og små molekyle terapier, er uløst kronisk inflammation almindelig på trods af behandling. Derfor er ikke-toksisk, billigere antiinflammatorisk, ikke-farmakologisk behandling nødvendig.

Formål og mål:

Det overordnede mål er at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​et nyudviklet ikke-invasivt aurikulært undersøgelsesapparat, der elektrisk stimulerer den aurikulære gren af ​​vagusnerven til at aktivere den kolinerge antiinflammatoriske mekanisme til behandling af patienter med reumatoid arthritis, der ikke reagerer på standardbehandling. Behandlingsmåden kaldes transkutan auricular vagus nerve stimulation (taVNS). Konkret vil efterforskerne behandle følgende forskningsspørgsmål:

1. Hvad er effekten af ​​taVNS på sygdomsaktivitet (ACR20, primært resultat) ved reumatoid arthritis?
2. Hvad er virkningerne af taVNS på smerter, træthed og funktionel status ved leddegigt?
3. Hvad er sikkerhedsprofilen for taVNS ved reumatoid arthritis? Studiedesign

Kortlægning af feltet Der er et klinisk behov for forbedret og billigere behandling med mindre alvorlige bivirkninger ved reumatoid arthritis (RA). Formålet med vores projekt er at udarbejde en sådan behandling ved hjælp af ekstern, ikke-invasiv aktivering af den endogene kolinerge antiinflammatoriske vej, en mekanisme opdaget af Kevin J Tracey, som er en af ​​grundlæggerne af taVNS AB, sponsorfirmaet for denne kliniske undersøgelse. Denne mekanisme er den efferente del af den inflammatoriske refleks, et neuralt kredsløb, der modvirker overdrevne dysfunktionelle inflammatoriske reaktioner. De antiinflammatoriske virkninger medieres via acetylcholin frigivet via vagussystemet og en undergruppe af cirkulerende T-lymfocytter, der er i stand til acetylcholinsyntese. De mobile anti-inflammatoriske T-celler opererer både i og uden for rum, som er innerveret af vagussystemet. Alpha-7 nikotiniske acetylcholinreceptorer (a7nAChR) reagerer på acetylcholin ved at styre aktiviteter, der nedregulerer proinflammatorisk cytokinsyntese og omdirigerer trafikken af ​​mobile inflammatoriske celler. Elektrisk vagusnervestimulering (VNS) samt administration af a7nAChR-agonister har medieret lovende terapeutiske resultater i eksperimentelle arthritismodeller og hos patienter med reumatoid arthritis. Ved at bruge en kirurgisk implanteret vagusstimulator gav Kevin J Tracey og Ulf Andersson (forfatteren til dette dokument) den originale kliniske rapport om vellykket VNS-behandling ved RA. Tre efterfølgende pilotundersøgelser i RA-kohorter baseret på lignende invasiv VNS-teknologi bekræftede senere det opmuntrende terapeutiske resultat af den oprindelige undersøgelse.

Den aurikulære gren af ​​vagusnerven er en sensorisk nerve til det ydre øre, herunder cymba conchae-regionen. Stimulering af denne aurikulære nervegren leverer afferente neuronale impulser, hvorimod cervikalt implanterede enheder leverer både efferent og afferent nervestimulation. En lang erfaring fra terapeutiske epilepsistudier har givet betryggende sikkerhedsresultater vedrørende taVNS-behandling. Funktionel magnetisk resonansbilleddannelse viser, at taVNS aktiverer den vigtigste vagale afferente vej gennem hjernestammen til opstrøms kortikale projektioner på samme måde som implanterede cervikale VNS-elektroder, hvilket bekræfter denne nerve som et egnet ikke-invasivt mål til at administrere vagusnervestimulering. Fordelagtige terapeutiske taVNS-effekter ved ledbetændelse og inflammatoriske tarmsygdomme (IBD) er blevet påvist i pilotundersøgelser. Desuden har brugen af ​​taVNS for nylig haft succes i et proof-of-concept-studie af RA-patienter. Sham-kontrollerede terapeutiske taVNS-studier i RA- og IBD-patienter, der fejler standardbehandling, er nu berettigede, og sådanne undersøgelser i RA er formålet med vores projekt.

Studie design

Studieoversigt og patienter/intervention/kontrol/resultat (PICO) Studiet vil omfatte en multicenter, placebo-kontrolleret, randomiseret, dobbeltblindet, overlegen, klinisk undersøgelse hos patienter med moderat til svær RA (defineret som DAS28 - CRP > 3,2) som har svigtet et konventionelt sygdomsmodificerende anti-rheumatisk lægemiddel (csDMARDs) (almindeligvis methotrexat) og derudover mindst ét ​​biologisk sygdomsmodificerende anti-rheumatisk lægemiddel (bDMARD) (almindeligvis et TNF-blokerende middel) eller én målrettet syntetisk DMARD (tsDMARD) (P).

Den terapeutiske intervention (I) er elektrisk taVNS i auricular cymba conchae/cavum-regionen i venstre øre i 5 minutter/to gange dagligt i 12 uger. Den sensoriske innervation af cymba conchae-regionen er til 100 % medieret via vagussystemets aurikulære gren. Sham-kontrollen (C) vil være elektrisk stimulering af øreflippen i 5 minutter/to gange dagligt i 12 uger. Øreflippen er ikke innerveret af vagussystemet.

Primært resultat (O) er ACR2019. Primært resultatmål Resultatmål Mål Beskrivelse The American College of Rheumatology (ACR) 20 respons Forskel mellem cymba conchae behandling og øreflippen kontrolgrupper i andelen af ​​patienter, der opnår mindst 20 % forbedring fra baseline til dag 84 i ømme og hævede led ( skala 0=bedst til 28=dårligst). Derudover 3 ud af følgende 5 mål: • Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) score (skala 0=ingen vanskeligheder til 3=ikke i stand til at udføre) • Patient global vurdering (0=bedst til 10=værst) • Patientsmerter (0=ingen smerte til 10=værst) • Evaluators globale vurdering (0=bedst til 10=værst) • Højfølsom C-reaktivt proteinkoncentration med højere værdier, der repræsenterer et dårligere resultat

Sekundært resultatmål Resultatmål Foranstaltning Beskrivelse Sikkerhed ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR responsrate

Patientrapporterede resultater:

Smertetræthed Vurderinger af funktionel status

Uønskede hændelser vil blive indsamlet i hele undersøgelsesperioden efter MDCG-vejledning MDCG 2020-10/1 og /2 og vil blive præsenteret efter MDCG-periode som hyppighed efter undersøgelsesarm. Forskel mellem cymba conchae behandling og øreflippen stimulation kontrolgrupper i andelen af ​​patienter, der opnår mindst 50 eller 70 % forbedring fra baseline til dag 84 i ømme og hævede led (skala 0=bedst til 28=værst). Derudover 3 ud af følgende 5 mål: • Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) score (skala 0=ingen vanskeligheder til 3=ikke i stand til at udføre) • Patient global vurdering (0=bedst til 10=værst) • Patientsmerter (0=ingen smerte til 10=værst) • Evaluators globale vurdering (0=bedst til 10=værst) • Højfølsom C-reaktivt proteinkoncentration med højere værdier, der repræsenterer et dårligere resultat. Gennemsnitlig ændring af DAS28-CRP mellem besøget på baseline og dag 84. DAS28-CRP giver en anden sammensat RA-evalueringsvurdering til at kombinere forskellige grundlæggende mål for RA-sygdomsaktivitet i en enkelt score. Algoritmen tager hensyn til patientens og lægens overordnede vurdering af sygdomsaktivitet i løbet af de sidste 48 timer, antallet af hævede og smertefulde led og serumniveau af CRP. DAS28-CRP måler den samlede sygdomsaktivitet på en skala fra 0-10.

EULAR-responsratekriterierne klassificerer individuelle patienter som ikke-, moderate eller gode respondere, afhængigt af omfanget af ændring og niveauet af sygdomsaktivitet, der nås.

Longitudinel opfølgning af smerte (VAS-skala) ved baseline og efter 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 og 84 dage sammenlignet med baseline. Analoge målinger til ovenstående og Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinal). Og VAS-skala vurdering. Sundhedsvurderingsspørgeskema (HAQ1, ordinal). Fatigue (Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinal), SF-36 (ordinal), EQ 5D (ordinal). Hospital Angst og depression skala (HADS, ordinal). PSQI-spørgeskema om søvnkvalitet (ordinal). Kort smerteopgørelse (ordinal).

Arm A: Baseline - 12 uger: Elektrisk taVNS i cymba conchae/cavum-regionen i venstre øre via TRAVAGUS headset-elektroder i 5 minutter to gange dagligt i 12 uger. Arm B: Baseline - 12 uger: Elektrisk simuleret taVNS-stimulering i venstre øreflip via to øreklemmeelektroder i 5 minutter to gange dagligt i 12 uger.

Alle forsøgspersoner behandlet med konventionel syntetisk DMARD eller lavdosis glukokortikoider vil fortsætte med den samme stabile dosis som i 4 uger før forsøget. Undersøgelsespatienter vil blive instrueret i ikke at diskutere stimuleringsmåder med hinanden.

Patientvalg

Inklusionskriterier • > 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke • Aktiv RA, DAS28>3.2, mindst 4/28 ømme og 4/28 hævede led • Påvist en utilstrækkelig respons, tab af respons eller intolerance over for en eller flere godkendt til reumatoid arthritis biologisk eller målrettet syntetisk sygdomsmodificerende anti-reumatisk Lægemidler (DMARD'er), inklusive Janus kinasehæmmere • Stabil dosis af glukokortikoider eller konventionelle sygdomsmodificerende midler ved RA (csDMARD'er) 4 uger før screening. Ingen intraartikulære steroider vil være tilladt senere end 2 uger før forsøgsstart eller under forsøgsperioden.

Eksklusionskriterier • Anamnese med vagotomi • Delvis eller fuldstændig splenektomi • Tilbagevendende vasovagal synkope-episoder • Ubehandlet eller dårligt kontrolleret psykiatrisk sygdom • Betydelig immundefekt på grund af underliggende sygdom • Anamnese med cerebrovaskulær skade • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom • Ukontrolleret • præseksuel aktiv fibromyalisme, (gia ved hjælp af pålidelig form for prævention eller være mindst 2 år efter overgangsalderen)

Beskrivelse af undersøgelsesudstyret og komparatoren

TRAVAGUS headsettet (klasse I) er fremstillet af taVNS AB. Vores terapeutiske taVNS-system inkluderer en enhed med 10 enheder, der sender elektrisk puls til eksterne transkutane aurikulære elektroder for at stimulere det aurikulære vagussystem til at aktivere den kolinerge antiinflammatoriske mekanisme. Dette fysiologiske system har potentialet til at lindre betændelse og smerte og til at give symptomatisk lindring til personer, der lider af moderat til svær aktiv reumatoid arthritis. TRAVAGUS-systemet inkluderer en klasse IIa, CE-mærket (2460) batteridrevet, bærbar, nervestimulator, kaldet AXION STIM-PRO X9+, fremstillet af Axion GmbH, Leonberg, Tyskland, der medierer ensidig, transkutan aurikulær elektrisk nervestimulation (tiere ) til nerver placeret i øreregionerne cymba conchae og cavum conchae. TRAVAGUS-systemet indeholder to tilsluttede enhedskomponenter. Den elektriske stimulator er forbundet via et kabel til et eksternt, det bærbare, neurale interface-øretelefonheadset, designet af det sponsorerende taVNS AB-selskab og fremstillet af OIM Sweden AB i Malmø, Sverige. TRAVAGUS-systemet leverer sikre, ladningsbalancerede, strømkontrollerede, asymmetriske, bi-fasiske firkantbølger via to aluminiumselektroder med tilstrækkelig elektrisk ledningsevne uden behov for elektrodegelpåføring på kutane områder i cymba og cavum conchae-regionen til venstre øre. En anden fordel ved designet af TRAVAGUS elektrodeheadsettet er, at diademet giver en skubbekraft på elektroderne for at optimere ledningsevnen. De fleste andre taVNS-enheder bruger elektroder, der netop er placeret i auriklen uden tryk mod huden. Det introducerer en risiko for intermitterende eller dårlig ledningsevne. En tredje fordel ved TRAVAGUS-designet er placeringen af ​​de to elektroder. Det er meget vigtigt, at den øverste elektrode kommer ind i cymba conchae-området, som udelukkende er innerveret af sensoriske vagale fibre. Elektroderne er fastgjort i diademet for at give en brugervenlig placering af den øverste elektrode. Den nedre elektrodes mission er at skabe et strømkredsløb ved at tilvejebringe en anden kutan kontakt i øret inden for et bredt område af cavum conchae-regionen. Denne elektrode kan justeres i længden via en gevindmontage for at muliggøre en god kutan kontakt, da formen på en aurikel varierer betydeligt fra person til person.