Behandlung mit Aurikulärer Vagusnervstimulation bei rheumatoider Arthritis – die TRAVAGA-Studie (TRAVAGA)

Einleitung Bei der vorgeschlagenen Untersuchung handelt es sich um eine multizentrische, placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde, klinische Überlegenheitsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit eines neuartigen transkutanen aurikulären Vagusnerv-Stimulationssystems namens TRAVAGUS bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatischer Erkrankung Arthritis (RA), die unvollständig auf biologische oder gezielte synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) ansprechen oder diese nicht vertragen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist der Anteil der Patienten, die in der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Scheingruppe nach 12 Wochen eine ACR20-Reaktion (ein vom American College of Rheumatology festgelegtes zusammengesetztes Maß für die Wirksamkeit von Arthritisbehandlungen) erreichen. Die elektrische Vagusnervstimulation ist eine experimentelle entzündungshemmende Therapie, die auf das Nervensystem abzielt, um die Immunaktivität zu modulieren. RA ist eine globale Krankheit, die mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität und sehr hohen Gesundheitskosten einhergeht, die maßgeblich durch Therapeutika verursacht werden. Während viele RA-Patienten von modernen biologischen und niedermolekularen Therapien profitiert haben, kommt es trotz der Behandlung häufig zu ungelösten chronischen Entzündungen. Daher ist eine ungiftige, kostengünstigere entzündungshemmende und nicht-pharmakologische Therapie erforderlich.

Zweck und Ziel:

Das übergeordnete Ziel besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit eines neu entwickelten nicht-invasiven aurikulären Untersuchungsgeräts zu untersuchen, das den aurikulären Ast des Vagusnervs elektrisch stimuliert, um den cholinergen entzündungshemmenden Mechanismus zur Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis zu aktivieren, die nicht auf die Standardtherapie ansprechen. Die Behandlungsmethode wird als transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) bezeichnet. Im Einzelnen werden sich die Forscher mit folgenden Forschungsfragen befassen:

1. Welche Auswirkung hat taVNS auf die Krankheitsaktivität (ACR20, primärer Endpunkt) bei rheumatoider Arthritis?
2. Welche Auswirkungen hat taVNS auf Schmerzen, Müdigkeit und Funktionsstatus bei rheumatoider Arthritis?
3. Wie ist das Sicherheitsprofil von taVNS bei rheumatoider Arthritis? Studiendesign

Überblick über das Fachgebiet Es besteht ein klinischer Bedarf an einer verbesserten und kostengünstigeren Therapie mit weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen bei rheumatoider Arthritis (RA). Das Ziel unseres Projekts besteht darin, eine solche Behandlung durch externe, nicht-invasive Aktivierung des endogenen cholinergen entzündungshemmenden Signalwegs zu entwickeln, ein Mechanismus, der von Kevin J. Tracey, einem der Gründer von taVNS AB, dem Sponsorunternehmen dieser Klinik, entdeckt wurde Untersuchung. Dieser Mechanismus ist der efferente Teil des Entzündungsreflexes, eines neuronalen Schaltkreises, der übertriebenen dysfunktionalen Entzündungsreaktionen entgegenwirkt. Die entzündungshemmenden Wirkungen werden durch Acetylcholin vermittelt, das über das Vagussystem und eine Untergruppe zirkulierender T-Lymphozyten, die zur Acetylcholinsynthese fähig sind, freigesetzt wird. Die mobilen entzündungshemmenden T-Zellen wirken sowohl innerhalb als auch außerhalb der vom Vagussystem innervierten Kompartimente. Alpha-7-Nikotin-Acetylcholinrezeptoren (a7nAChR) reagieren auf Acetylcholin, indem sie Aktivitäten steuern, die proinflammatorische Zytokinsynthese herunterregulieren und den Verkehr mobiler Entzündungszellen umleiten. Die elektrische Stimulation des Vagusnervs (VNS) sowie die Verabreichung von a7nAChR-Agonisten haben in experimentellen Arthritismodellen und bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu vielversprechenden therapeutischen Ergebnissen geführt. Unter Verwendung eines chirurgisch implantierten Vagusstimulators lieferten Kevin J. Tracey und Ulf Andersson (der Autor dieses Dokuments) den ursprünglichen klinischen Bericht über eine erfolgreiche VNS-Behandlung bei RA. Drei nachfolgende Pilotstudien in RA-Kohorten, die auf einer ähnlichen invasiven VNS-Technologie basierten, bestätigten später die ermutigenden therapeutischen Ergebnisse der ursprünglichen Studie.

Der Ohrast des Vagusnervs ist ein sensorischer Nerv für das Außenohr, einschließlich der Beckenmuschelregion. Die Stimulation dieses Nervenasts der Ohrmuschel liefert afferente neuronale Impulse, während zervikal implantierte Geräte sowohl eine efferente als auch eine afferente Nervenstimulation liefern. Eine lange Erfahrung aus therapeutischen Epilepsiestudien hat zu beruhigenden Sicherheitsergebnissen in Bezug auf die taVNS-Therapie geführt. Die funktionelle Magnetresonanztomographie zeigt, dass taVNS den wichtigsten vagalen afferenten Weg durch den Hirnstamm zu vorgelagerten kortikalen Projektionen auf ähnliche Weise wie implantierte zervikale VNS-Elektroden aktiviert, was diesen Nerv als geeignetes nicht-invasives Ziel für die Stimulation des Vagusnervs bestätigt. In Pilotstudien wurden vorteilhafte therapeutische taVNS-Wirkungen bei Gelenkentzündungen und entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) nachgewiesen. Darüber hinaus war der Einsatz von taVNS kürzlich in einer Proof-of-Concept-Studie an RA-Patienten erfolgreich. Scheinkontrollierte therapeutische taVNS-Studien bei RA- und IBD-Patienten, bei denen die Standardbehandlung versagt, sind nun gerechtfertigt und solche Studien bei RA bilden das Ziel unseres Projekts.

Studiendesign

Studienübersicht und Patienten/Intervention/Kontrolle/Ergebnis (PICO) Die Studie umfasst eine multizentrische, placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde, überlegene klinische Untersuchung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA (definiert als DAS28 – CRP > 3,2). bei denen ein herkömmliches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (csDMARDs) (üblicherweise Methotrexat) und zusätzlich mindestens ein biologisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum versagt haben (bDMARD) (üblicherweise ein TNF-Blocker) oder ein gezieltes synthetisches DMARD (tsDMARD) (P).

Bei der therapeutischen Intervention (I) handelt es sich um elektrische taVNS in der aurikulären Cymba Conchae/Cavum-Region des linken Ohrs für 5 Minuten/zweimal täglich über 12 Wochen. Die sensorische Innervation der Cymba-Conchae-Region wird zu 100 % über den Ohrast des Vagussystems vermittelt. Die Scheinkontrolle (C) besteht aus einer elektrischen Stimulation des Ohrläppchens für 5 Minuten/zweimal täglich über 12 Wochen. Das Ohrläppchen wird nicht vom Vagussystem innerviert.

Primärer Endpunkt (O) ist ACR2019. Primäre Ergebnismessung Ergebnismessung Messung Beschreibung The American College of Rheumatology (ACR) 20 Reaktion Unterschied zwischen Cymba-Conchae-Behandlung und Ohrläppchen-Kontrollgruppen im Anteil der Patienten, die eine mindestens 20-prozentige Verbesserung vom Ausgangswert bis zum Tag 84 bei der Anzahl empfindlicher und geschwollener Gelenke erreichen ( Skala 0=am besten bis 28=am schlechtesten). Darüber hinaus 3 der folgenden 5 Maßnahmen: • Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)-Score (Skala 0 = keine Schwierigkeiten bis 3 = nicht durchführbar) • Gesamtbeurteilung des Patienten (0 = am besten bis 10 = am schlechtesten) • Schmerzen des Patienten (0 = keine Schmerzen bis 10 = am schlimmsten) • Gesamtbewertung des Bewerters (0 = am besten bis 10 = am schlechtesten) • Hochempfindliche C-reaktive Proteinkonzentration, wobei höhere Werte ein schlechteres Ergebnis bedeuten

Sekundäre Ergebnismessung Ergebnismessung Messung Beschreibung Sicherheit ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR-Antwortrate

Von Patienten berichtete Ergebnisse:

Beurteilung des Funktionsstatus bei Schmerzermüdung

Unerwünschte Ereignisse werden während des gesamten Studienzeitraums gemäß der MDCG-Leitlinie MDCG 2020-10/1 und /2 erfasst und nach MDCG-Begriff als Häufigkeit nach Studienarm dargestellt. Unterschied zwischen der Cymba-Conchae-Behandlung und der Ohrläppchenstimulations-Kontrollgruppe im Anteil der Patienten, die vom Ausgangswert bis zum 84. Tag mindestens eine Verbesserung von 50 oder 70 % bei der Anzahl empfindlicher und geschwollener Gelenke erreichen (Skala 0 = am besten bis 28 = am schlechtesten). Darüber hinaus 3 der folgenden 5 Maßnahmen: • Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)-Score (Skala 0 = keine Schwierigkeiten bis 3 = nicht durchführbar) • Gesamtbeurteilung des Patienten (0 = am besten bis 10 = am schlechtesten) • Schmerzen des Patienten (0 = keine Schmerzen bis 10 = am schlimmsten) • Gesamtbewertung des Bewerters (0 = am besten bis 10 = am schlechtesten) • Hochempfindliche C-reaktive Proteinkonzentration, wobei höhere Werte ein schlechteres Ergebnis bedeuten. Mittlere Veränderung von DAS28-CRP zwischen dem Besuch zu Studienbeginn und Tag 84. DAS28-CRP bietet eine weitere zusammengesetzte Bewertung der RA-Bewertung, um verschiedene grundlegende Maße der RA-Krankheitsaktivität in einem einzigen Score zu kombinieren. Der Algorithmus berücksichtigt die Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität der letzten 48 Stunden durch den Patienten und den Arzt, die Anzahl der geschwollenen und schmerzenden Gelenke sowie den CRP-Serumspiegel. Das DAS28-CRP misst die gesamte Krankheitsaktivität auf einer Skala von 0–10.

Die EULAR-Ansprechratenkriterien klassifizieren einzelne Patienten je nach Ausmaß der Veränderung und dem erreichten Grad der Krankheitsaktivität als nicht, mäßig oder gut ansprechend.

Längsschnitt-Nachverfolgung der Schmerzen (VAS-Skala) zu Studienbeginn und nach 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 und 84 Tagen im Vergleich zum Ausgangswert. Analoge Messungen zu oben und Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinal). Und VAS-Skalenbewertung. Fragebogen zur Gesundheitsbewertung (HAQ1, ordinal). Ermüdung (Multidimensionales Ermüdungsinventar (MFI-20, ordinal), SF-36 (ordinal), EQ 5D (ordinal). Skala für Krankenhausangst und Depression (HADS, ordinal). PSQI-Fragebogen zur Schlafqualität (ordinal). Kurzes Schmerzinventar (Ordinalzahl).

Arm A: Basislinie – 12 Wochen: Elektrische taVNS im Cymba conchae/cavum-Bereich des linken Ohrs über TRAVAGUS-Headset-Elektroden für 5 Minuten zweimal täglich für 12 Wochen. Arm B: Basislinie – 12 Wochen: Elektrische Schein-taVNS-Stimulation im linken Ohrläppchen über zwei Ohrclip-Elektroden für 5 Minuten zweimal täglich für 12 Wochen.

Alle mit herkömmlichem synthetischem DMARD oder niedrig dosierten Glukokortikoiden behandelten Probanden werden mit der gleichen stabilen Dosis wie 4 Wochen vor dem Versuch fortfahren. Studienpatienten werden angewiesen, Stimulationsmodi nicht miteinander zu besprechen.

Patientenauswahl

Einschlusskriterien • > 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung • Aktive RA, DAS28>3,2, mindestens 4/28 empfindliche und 4/28 geschwollene Gelenke • Nachweis einer unzureichenden Reaktion, eines Reaktionsverlusts oder einer Unverträglichkeit gegenüber einem oder mehreren Zugelassen für rheumatoide Arthritis, biologische oder zielgerichtete synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschließlich Januskinase-Inhibitoren. • Stabile Dosis von Glukokortikoide oder herkömmliche krankheitsmodifizierende Mittel bei RA (csDMARDs) 4 Wochen vor dem Screening. Später als 2 Wochen vor Versuchsbeginn oder während des Versuchszeitraums sind keine intraartikulären Steroide erlaubt.

Ausschlusskriterien • Vorgeschichte einer Vagotomie • Teilweise oder vollständige Splenektomie • Wiederkehrende vasovagale Synkopenepisoden • Unbehandelte oder schlecht kontrollierte psychiatrische Erkrankung • Signifikanter Immundefekt aufgrund einer Grunderkrankung • Vorgeschichte zerebrovaskulärer Insult • Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung • Unkontrollierte Fibromyalgie • Schwangerschaft (falls sexuell aktiv, wenn Sie eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anwenden oder sich mindestens 2 Jahre nach der Menopause befinden)

Beschreibung des Prüfgeräts und des Komparators

Das TRAVAGUS-Headset (Klasse I) wird von taVNS AB hergestellt. Unser therapeutisches taVNS-System umfasst ein Zehnergerät, das elektrische Impulse an externe transkutane Ohrmuschelelektroden sendet, um das Ohrmuschel-Vagus-System zu stimulieren und den cholinergen entzündungshemmenden Mechanismus zu aktivieren. Dieses physiologische System hat das Potenzial, Entzündungen und Schmerzen zu lindern und Patienten, die an mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis leiden, eine symptomatische Linderung zu verschaffen. Das TRAVAGUS-System umfasst einen batteriebetriebenen, tragbaren Nervenstimulator der Klasse IIa mit CE-Kennzeichnung (2460) namens AXION STIM-PRO ) zu Nerven in den Ohrregionen Cymba Conchae und Cavum Conchae. Das TRAVAGUS-System enthält zwei miteinander verbundene Gerätekomponenten. Der elektrische Stimulator ist über ein Kabel mit einem externen, tragbaren Ohrhörer-Headset mit neuronaler Schnittstelle verbunden, das vom Sponsorunternehmen taVNS AB entwickelt und von OIM Sweden AB in Malmö, Schweden, hergestellt wurde. Das TRAVAGUS-System liefert sichere, ladungsausgeglichene, stromgesteuerte, asymmetrische, zweiphasige Rechteckwellen über zwei Aluminiumelektroden mit ausreichender elektrischer Leitfähigkeit, ohne dass Elektrodengel auf Hautbereiche im Becken- und Cavum Conchae-Bereich der linken Seite aufgetragen werden muss Ohr. Ein zweiter Vorteil des Designs des TRAVAGUS-Elektroden-Headsets besteht darin, dass das Diadem eine Druckkraft auf die Elektroden ausübt, um die Leitfähigkeit zu optimieren. Die meisten anderen taVNS-Geräte verwenden Elektroden, die einfach in der Ohrmuschel positioniert werden, ohne Druck auf die Haut auszuüben. Dadurch besteht das Risiko einer intermittierenden oder schlechten Leitfähigkeit. Ein dritter Vorteil des TRAVAGUS-Designs ist die Positionierung der beiden Elektroden. Es ist äußerst wichtig, dass die obere Elektrode in den Bereich der Beckenmuscheln gelangt, der ausschließlich von sensorischen Vagusfasern innerviert wird. Die Elektroden sind im Diadem befestigt, um eine benutzerfreundliche Positionierung der oberen Elektrode zu ermöglichen. Die Aufgabe der unteren Elektrode besteht darin, einen Stromkreislauf zu schaffen, indem sie einen zweiten Hautkontakt im Ohr in einem weiten Bereich der Cavum Conchae-Region herstellt. Diese Elektrode kann über eine Gewindemontage in der Länge angepasst werden, um einen guten Hautkontakt zu ermöglichen, da die Form einer Ohrmuschel von Person zu Person erheblich variiert.