Tratamiento con estimulación del nervio vago auricular en la artritis reumatoide: el estudio TRAVAGA (TRAVAGA)

Introducción La investigación propuesta es un estudio clínico de superioridad multicéntrico, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego para evaluar la seguridad y eficacia de un nuevo sistema estimulador del nervio vago auricular transcutáneo, denominado TRAVAGUS, en pacientes con enfermedad reumatoide de moderada a grave. artritis (AR) que tienen una respuesta incompleta o son intolerantes a los fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedades (FAME) biológicos o sintéticos dirigidos. El criterio de valoración principal de eficacia es la proporción de pacientes que logran una respuesta ACR20 (una medida compuesta de la efectividad de los tratamientos para la artritis establecida por el Colegio Americano de Reumatología) en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo simulado a las 12 semanas. La estimulación eléctrica del nervio vago es una terapia antiinflamatoria en investigación dirigida al sistema nervioso para modular la actividad inmune. La AR es una enfermedad global asociada con una calidad de vida significativamente reducida y costos de atención médica muy altos impulsados ​​sustancialmente por la terapéutica. Si bien muchas personas con AR se han beneficiado de las terapias biológicas y de moléculas pequeñas de la era moderna, la inflamación crónica no resuelta es común a pesar del tratamiento. Por lo tanto, se necesita una terapia no farmacológica, antiinflamatoria y de menor costo.

Objeto y objetivo:

El objetivo general es investigar la eficacia y seguridad de un dispositivo auricular en investigación no invasivo recientemente desarrollado que estimula eléctricamente la rama auricular del nervio vago para activar el mecanismo antiinflamatorio colinérgico para tratar pacientes con artritis reumatoide que no responden a la terapia estándar. El modo de tratamiento se denomina estimulación del nervio vago auricular transcutáneo (taVNS). Específicamente, los investigadores abordarán las siguientes preguntas de investigación:

1. ¿Cuál es el efecto de taVNS sobre la actividad de la enfermedad (ACR20, resultado primario) en la artritis reumatoide?
2. ¿Cuáles son los efectos de taVNS sobre el dolor, la fatiga y el estado funcional en la artritis reumatoide?
3. ¿Cuál es el perfil de seguridad de taVNS en la artritis reumatoide? Diseño de estudio

Estudio del campo Existe una necesidad clínica de una terapia mejorada y menos costosa con efectos adversos menos graves en la artritis reumatoide (AR). El objetivo de nuestro proyecto es desarrollar dicho tratamiento mediante la activación externa no invasiva de la vía antiinflamatoria colinérgica endógena, un mecanismo descubierto por Kevin J Tracey, uno de los fundadores de taVNS AB, la empresa patrocinadora de este estudio clínico. investigación. Este mecanismo es la parte eferente del reflejo inflamatorio, un circuito neuronal que contrarresta las respuestas inflamatorias disfuncionales exageradas. Los efectos antiinflamatorios están mediados por la acetilcolina liberada a través del sistema vago y un subconjunto de linfocitos T circulantes capaces de sintetizar acetilcolina. Las células T antiinflamatorias móviles operan tanto dentro como fuera de los compartimentos inervados por el sistema vago. Los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa-7 (a7nAChR) responden a la acetilcolina guiando las actividades que regulan negativamente la síntesis de citocinas proinflamatorias y redirigiendo el tráfico de células inflamatorias móviles. La estimulación eléctrica del nervio vago (ENV), así como la administración de agonistas de a7nAChR, han mediado resultados terapéuticos prometedores en modelos experimentales de artritis y en pacientes con artritis reumatoide. Utilizando un estimulador vago implantado quirúrgicamente, Kevin J Tracey y Ulf Andersson (el autor de este documento) proporcionaron el informe clínico original del tratamiento exitoso de VNS en la AR. Tres estudios piloto posteriores en cohortes de AR basados ​​en tecnología VNS invasiva similar confirmaron posteriormente el alentador resultado terapéutico del estudio original.

La rama auricular del nervio vago es un nervio sensorial del oído externo, incluida la región de cymba conchae. La estimulación de esta rama del nervio auricular genera impulsos neuronales aferentes, mientras que los dispositivos implantados cervicalmente proporcionan estimulación nerviosa tanto eferente como aferente. Una larga experiencia de estudios terapéuticos en epilepsia ha proporcionado resultados de seguridad tranquilizadores con respecto a la terapia con taVNS. Las imágenes de resonancia magnética funcional demuestran que taVNS activa la vía aferente vagal principal a través del tronco encefálico hasta las proyecciones corticales aguas arriba de una manera similar a los electrodos VNS cervicales implantados, lo que confirma que este nervio es un objetivo no invasivo adecuado para administrar estimulación del nervio vago. En estudios piloto se han demostrado efectos terapéuticos beneficiosos de taVNS en la inflamación de las articulaciones y las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). Además, el uso de taVNS ha tenido éxito recientemente en un estudio de prueba de concepto en pacientes con AR. Los estudios terapéuticos de taVNS controlados de forma simulada en pacientes con AR y EII que fracasan en el tratamiento estándar ahora están justificados y dichos estudios en AR constituyen el objetivo de nuestro proyecto.

Diseño del estudio

Esquema del estudio y Pacientes/Intervención/Control/Resultado (PICO) El estudio comprenderá una investigación clínica de superioridad multicéntrica, controlada con placebo, aleatorizada, doble ciego en pacientes con AR de moderada a grave (definida como DAS28 - PCR > 3,2) a quienes les ha fallado un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional (csDMARD) (comúnmente metotrexato) y además al menos un antirreumático modificador de la enfermedad biológico fármaco (bDMARD) (comúnmente un agente bloqueador del TNF) o un DMARD sintético dirigido (tsDMARD) (P).

La intervención terapéutica (I) es taVNS eléctrica en la región auricular cymba conchae/cavum del oído izquierdo durante 5 minutos/dos veces al día durante 12 semanas. La inervación sensorial de la región cymba conchae está mediada al 100% a través de la rama auricular del sistema vago. El control simulado (C) será la estimulación eléctrica del lóbulo de la oreja durante 5 minutos/dos veces al día durante 12 semanas. El lóbulo de la oreja no está inervado por el sistema vago.

El resultado primario (O) es ACR2019. Medida de resultado primaria Medida de resultado Descripción de la medida Respuesta 20 del Colegio Americano de Reumatología (ACR) Diferencia entre el tratamiento con cymba conchae y los grupos de control del lóbulo de la oreja en la proporción de pacientes que logran al menos una mejora del 20% desde el inicio hasta el día 84 en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas ( escala de 0=mejor a 28=peor). Además, 3 de las siguientes 5 medidas: • Puntuación del Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI) (escala de 0=sin dificultades a 3=incapaz de hacerlo) • Evaluación global del paciente (0=mejor a 10=peor) • Dolor del paciente (0=sin dolor a 10=peor) • Evaluación global del evaluador (0=mejor a 10=peor) • Concentración de proteína C reactiva de alta sensibilidad, donde los valores más altos representan un peor resultado

Medida de resultado secundaria Medida de resultado Medida Descripción Seguridad Tasa de respuesta ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR

Resultados informados por el paciente:

Dolor Fatiga Evaluaciones del estado funcional

Los eventos adversos se recopilarán durante todo el período de estudio siguiendo la guía MDCG 2020-10/1 y /2 y se presentarán por término MDCG como frecuencia por brazo de estudio. Diferencia entre el tratamiento con cymba conchae y los grupos de control de estimulación del lóbulo de la oreja en la proporción de pacientes que logran al menos una mejora del 50 o 70 % desde el inicio hasta el día 84 en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas (escala 0 = mejor a 28 = peor). Además, 3 de las siguientes 5 medidas: • Puntuación del Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI) (escala de 0=sin dificultades a 3=incapaz de hacerlo) • Evaluación global del paciente (0=mejor a 10=peor) • Dolor del paciente (0=sin dolor a 10=peor) • Evaluación global del evaluador (0=mejor a 10=peor) • Concentración de proteína C reactiva de alta sensibilidad, donde los valores más altos representan un peor resultado. Cambio medio de DAS28-CRP entre la visita inicial y el día 84. DAS28-CRP proporciona otra evaluación de evaluación compuesta de la AR para combinar diferentes medidas básicas de la actividad de la enfermedad de la AR en una sola puntuación. El algoritmo tiene en cuenta la evaluación general del paciente y del médico sobre la actividad de la enfermedad durante las últimas 48 h, el número de articulaciones inflamadas y dolorosas y el nivel sérico de PCR. El DAS28-CRP mide la actividad general de la enfermedad en una escala de 0 a 10.

Los criterios de tasa de respuesta de EULAR clasifican a los pacientes individuales como respondedores no respondedores, moderados o buenos, dependiendo de la magnitud del cambio y el nivel de actividad de la enfermedad alcanzado.

Seguimiento longitudinal del dolor (escala EVA) al inicio y después de 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 y 84 días en comparación con el inicio. Mediciones análogas a las anteriores y al Inventario de fatiga multidimensional (MFI-20, ordinal). Y evaluación a escala VAS. Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ1, ordinal). Fatiga (Inventario de Fatiga Multidimensional (MFI-20, ordinal), SF-36 (ordinal), EQ 5D (ordinal). Escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS, ordinal). Cuestionario de calidad del sueño PSQI (ordinal). Inventario Breve del Dolor (ordinal).

Grupo A: Valor inicial - 12 semanas: taVNS eléctrica en la región cymba conchae/cavum del oído izquierdo mediante electrodos de auriculares TRAVAGUS durante 5 minutos dos veces al día durante 12 semanas. Grupo B: Valor inicial - 12 semanas: Estimulación eléctrica taVNS simulada en el lóbulo de la oreja izquierda mediante dos electrodos de clip para la oreja durante 5 minutos dos veces al día durante 12 semanas.

Todos los sujetos tratados con FAME sintéticos convencionales o glucocorticoides en dosis bajas continuarán con la misma dosis estable que durante las 4 semanas anteriores al ensayo. Se indicará a los pacientes del estudio que no hablen entre sí sobre los modos de estimulación.

Selección de pacientes

Criterios de inclusión • > 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado • AR activa, DAS28>3.2, al menos 4/28 articulaciones sensibles y 4/28 inflamadas • Demostrar una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a uno o más aprobados para la artritis reumatoide. Medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) biológicos o sintéticos dirigidos, incluidos los inhibidores de la Janus quinasa. • Dosis estable de glucocorticoides o agentes modificadores de la enfermedad convencionales en la AR (csDMARD) 4 semanas antes de la selección. No se permitirán esteroides intraarticulares más de 2 semanas antes del inicio de la prueba o durante el período de prueba.

Criterios de exclusión • Historia de vagotomía • Esplenectomía parcial o completa • Episodios de síncope vasovagal recurrentes • Enfermedad psiquiátrica no tratada o mal controlada • Inmunodeficiencia significativa debido a una enfermedad subyacente • Historia de lesión cerebrovascular • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa • Fibromialgia no controlada • Embarazo (si es sexualmente activo, usar un método anticonceptivo confiable o tener al menos 2 años de posmenopausia)

Descripción del dispositivo en investigación y del comparador.

Los auriculares TRAVAGUS (clase I) son fabricados por taVNS AB. Nuestro sistema terapéutico taVNS incluye un dispositivo de decenas de unidades que envía pulsos eléctricos a electrodos auriculares transcutáneos externos para estimular el sistema auricular vago y activar el mecanismo antiinflamatorio colinérgico. Este sistema fisiológico tiene el potencial de aliviar la inflamación y el dolor y proporcionar alivio sintomático a sujetos que padecen artritis reumatoide activa de moderada a grave. El sistema TRAVAGUS incluye un estimulador nervioso portátil, alimentado por batería, de clase IIa, con marca CE (2460), llamado AXION STIM-PRO X9+, fabricado por Axion GmbH, Leonberg, Alemania, que media la estimulación nerviosa eléctrica auricular transcutánea unilateral (decenas de veces). ) a los nervios ubicados en las regiones del oído cymba conchae y cavum conchae. El sistema TRAVAGUS contiene dos componentes del dispositivo conectados. El estimulador eléctrico se conecta mediante un cable a un auricular externo, un auricular portátil con interfaz neuronal, diseñado por la empresa patrocinadora taVNS AB y fabricado por OIM Swedish AB en Malmö, Suecia. El sistema TRAVAGUS proporciona ondas cuadradas bifásicas, asimétricas, seguras, con carga equilibrada y controlada por corriente a través de dos electrodos de aluminio con conductividad eléctrica adecuada, sin necesidad de aplicar gel para electrodos en áreas cutáneas de la región del cymba y cavum conchae de la izquierda. oreja. Una segunda ventaja del diseño de los auriculares con electrodos TRAVAGUS es que la diadema proporciona una fuerza de empuje sobre los electrodos para optimizar la conductividad. La mayoría de los demás dispositivos taVNS utilizan electrodos que simplemente se colocan en la aurícula sin ejercer presión contra la piel. Esto introduce un riesgo de conductividad intermitente o deficiente. Una tercera ventaja del diseño TRAVAGUS es la colocación de los dos electrodos. Es muy importante que el electrodo superior entre en la zona del cymba conchae, que está inervada exclusivamente por fibras vagales sensoriales. Los electrodos están fijados en la diadema para proporcionar un posicionamiento fácil de usar del electrodo superior. La misión del electrodo inferior es crear un circuito de flujo eléctrico proporcionando un segundo contacto cutáneo en el oído dentro de una amplia zona de la región del cavum conchae. Este electrodo se puede ajustar en longitud mediante un montaje roscado para permitir un buen contacto cutáneo, ya que la forma de una aurícula varía sustancialmente entre individuos.