耳迷走神经刺激治疗类风湿关节炎 - TRAVAGA 研究 (TRAVAGA)

简介 拟议的研究是一项多中心、安慰剂对照、随机、双盲、优越性临床研究，旨在评估新型经皮耳迷走神经刺激器系统（称为 TRAVAGUS）在中度至重度类风湿患者中的安全性和有效性对生物或靶向合成疾病缓解抗风湿药物 (DMARD) 不完全应答或不耐受的关节炎 (RA)。 主要疗效终点是治疗组与假手术组在 12 周时达到 ACR20 反应（美国风湿病学会提出的关节炎治疗有效性的综合衡量标准）的患者比例。 迷走神经电刺激是一种针对神经系统调节免疫活动的研究性抗炎疗法。 RA 是一种全球性疾病，与治疗方法显着降低的生活质量和高昂的医疗保健费用相关。 虽然许多 RA 患者已从现代生物和小分子疗法中受益，但尽管接受了治疗，未解决的慢性炎症仍然很常见。 因此，需要无毒、成本较低的抗炎非药物治疗。

目的和目标：

总体目标是研究新开发的非侵入性耳廓研究装置的有效性和安全性，该装置通过电刺激迷走神经的耳支来激活胆碱能抗炎机制，以治疗对标准治疗无反应的类风湿性关节炎患者。 治疗方式称为经皮耳迷走神经刺激（taVNS）。 具体来说，研究人员将解决以下研究问题：

1. taVNS 对类风湿关节炎疾病活动性（ACR20，主要结局）有什么影响？
2. taVNS 对类风湿关节炎的疼痛、疲劳和功能状态有何影响？
3. taVNS 在类风湿性关节炎中的安全性如何？ 研究设计

该领域的调查 类风湿性关节炎（RA）中临床需要改进且更便宜且副作用更小的治疗方法。 我们项目的目的是通过外部、非侵入性激活内源性胆碱能抗炎途径来制定这种治疗方法，这是由 Kevin J Tracey 发现的机制，他是 taVNS AB（该临床的赞助公司）的创始人之一调查。 这种机制是炎症反射的传出部分，炎症反射是一种抵消过度的功能失调炎症反应的神经回路。 抗炎作用是通过迷走神经系统释放的乙酰胆碱和能够合成乙酰胆碱的循环 T 淋巴细胞子集介导的。 移动抗炎 T 细胞在迷走神经系统支配的室内和室外发挥作用。 Alpha-7 烟碱型乙酰胆碱受体 (a7nAChR) 通过指导下调促炎细胞因子合成和重定向移动炎症细胞的流量来对乙酰胆碱做出反应。 迷走神经电刺激 (VNS) 以及 a7nAChR 激动剂的施用在实验性关节炎模型和类风湿性关节炎患者中取得了有希望的治疗结果。 Kevin J Tracey 和 Ulf Andersson（本文作者）使用手术植入的迷走神经刺激器提供了成功 VNS 治疗 RA 的原始临床报告。 随后基于类似侵入性 VNS 技术对 RA 队列进行的三项试点研究后来证实了原始研究令人鼓舞的治疗结果。

迷走神经的耳支是外耳的感觉神经，包括耳甲区域。 刺激耳神经分支可传递传入神经元冲动，而颈部植入的装置可传递传出神经和传入神经刺激。 癫痫治疗研究的长期经验提供了有关 taVNS 治疗的令人放心的安全性结果。 功能性磁共振成像表明，taVNS 以与植入颈部 VNS 电极类似的方式激活通过脑干到上游皮质投射的主要迷走神经传入通路，证实该神经是进行迷走神经刺激的合适非侵入性目标。 taVNS 对关节炎症和炎症性肠病 (IBD) 的有益治疗作用已在试点研究中得到证实。 此外，taVNS 最近在 RA 患者的概念验证研究中取得了成功。 对未能接受标准治疗的 RA 和 IBD 患者进行的假对照治疗 taVNS 研究现已得到证实，此类针对 RA 的研究构成了我们项目的目标。

研究设计

研究大纲和患者/干预/对照/结果 (PICO) 该研究将包括对中度至重度 RA（定义为 DAS28 - CRP > 3.2）患者进行的多中心、安慰剂对照、随机、双盲、优效性临床研究一种传统疾病缓解抗风湿药物 (csDMARD)（通常为甲氨蝶呤）和至少一种生物疾病缓解抗风湿药物治疗失败的人药物 (bDMARD)（通常是 TNF 阻断剂）或一种靶向合成 DMARD (tsDMARD) (P)。

治疗干预 (I) 是在左耳耳镲耳甲/腔区域进行电 taVNS，每次 5 分钟/每天两次，持续 12 周。 耳甲区域的感觉神经支配 100% 通过迷走神经系统的耳支介导。 假对照 (C) 将是耳垂电刺激 5 分钟/每天两次，持续 12 周。 耳垂不受迷走神经系统支配。

主要结局 (O) 是 ACR2019。 主要结局指标 结果指标 指标描述 美国风湿病学会 (ACR) 20 反应 cymba conchae 治疗组和耳垂对照组之间的差异在于，从基线到第 84 天，关节压痛和肿胀关节计数改善至少 20% 的患者比例（等级 0=最好，28=最差）。 此外，以下 5 项指标中的 3 项： • 健康评估问卷残疾指数 (HAQ-DI) 评分（等级 0=没有困难到 3=无法完成） • 患者总体评估（0=最好到 10=最差） •患者疼痛（0=无痛至 10=最差） • 评估者的总体评估（0=最好至 10=最差） • 高敏感 C 反应蛋白浓度，数值越高代表越差 结果

次要结果测量 结果测量 测量描述 安全性 ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR 响应率

患者报告的结果：

疼痛 疲劳 功能状态评估

将按照 MDCG 指南 MDCG 2020-10/1 和 /2 在整个研究期间收集不良事件，并将通过 MDCG 术语作为研究组的频率来呈现。 Cymba 耳甲治疗组与耳垂刺激对照组之间的差异在于，到第 84 天，关节压痛和肿胀关节计数较基线改善至少 50% 或 70% 的患者比例（等级 0=最佳，28=最差）。 此外，以下 5 项指标中的 3 项： • 健康评估问卷残疾指数 (HAQ-DI) 评分（等级 0=没有困难到 3=无法完成） • 患者总体评估（0=最好到 10=最差） •患者疼痛（0=无痛至 10=最差） • 评估者的总体评估（0=最好至 10=最差） • 高敏感 C 反应蛋白浓度，数值越高代表越差 结果。 基线访视和第 84 天之间 DAS28-CRP 的平均变化。 DAS28-CRP 提供了另一种综合 RA 评估评估，将 RA 疾病活动性的不同基本指标合并为单一评分。 该算法考虑了患者和医生对过去 48 小时内疾病活动的总体评估、肿胀和疼痛的关节数量以及 CRP 血清水平。 DAS28-CRP 以 0-10 的等级衡量总体疾病活动度。

EULAR 反应率标准根据变化程度和达到的疾病活动水平将个体患者分为无反应、中度反应或良好反应者。

基线时以及与基线相比第 7、14、21、28、42、56、70 和 84 天后的疼痛纵向随访（VAS 评分）。 与上述测量和多维疲劳清单（MFI-20，序数）类似的测量。 以及VAS量表评估。 健康评估问卷（HAQ1，序数）。 疲劳（多维疲劳量表（MFI-20，序数）、SF-36（序数）、EQ 5D（序数）。 医院焦虑和抑郁量表（HADS，序数）。 PSQI 睡眠质量调查问卷（顺序）。 简要疼痛量表（序数）。

A 组：基线 - 12 周：通过 TRAVAGUS 耳机电极在左耳耳甲/腔区域进行电刺激 TAVNS，每次 5 分钟，每天两次，持续 12 周。 B 组：基线 - 12 周：通过两个耳夹电极对左耳垂进行电假 VNS 刺激，每次 5 分钟，每天两次，持续 12 周。

所有接受传统合成 DMARD 或低剂量糖皮质激素治疗的受试者将继续使用与试验前 4 周相同的稳定剂量。 研究患者将被告知不要互相讨论刺激模式。

患者选择

纳入标准 • 签署知情同意书之日年龄 > 18 岁 • 活动性 RA，DAS28>3.2，至少 4/28 关节压痛和 4/28 关节肿胀 • 表现出对一种或多种反应不足、失去反应或不耐受批准用于类风湿关节炎生物制剂或靶向合成疾病缓解抗风湿药物 (DMARD)，包括 Janus 激酶抑制剂 • 稳定剂量筛查前 4 周使用糖皮质激素或常规 RA 疾病缓解药物 (csDMARD)。 试验开始前 2 周或试验期间不得使用关节内类固醇。

排除标准 • 迷走神经切断术病史 • 部分或完全脾切除术 • 反复血管迷走性晕厥发作 • 未经治疗或控制不佳的精神疾病 • 由于基础疾病导致的严重免疫缺陷 • 脑血管损伤史 • 临床上显着的心血管疾病 • 未受控制的纤维肌痛 • 怀孕（如果性活跃、使用可靠的节育措施或绝经至少 2 年）

研究设备和比较器的描述

TRAVAGUS 耳机（I 类）由 taVNS AB 制造。 我们的治疗 taVNS 系统包括一个数十个单元的装置，该装置向外部经皮耳廓电极发送电脉冲，以刺激耳廓迷走神经系统，从而激活胆碱能抗炎机制。 该生理系统有可能减轻炎症和疼痛，并为患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的受试者提供症状缓解。 TRAVAGUS 系统包括 IIa 级、CE 标记 (2460) 电池供电、可穿戴神经刺激器，名为 AXION STIM-PRO X9+，由德国莱昂贝格 Axion GmbH 制造，可介导单侧经皮耳廓电神经刺激（数十）连接到位于耳甲和耳甲腔区域的神经。 TRAVAGUS 系统包含两个连接的设备组件。 电刺激器通过电缆连接到外部可穿戴神经接口耳机，该耳机由赞助的 taVNS AB 公司设计，由位于瑞典马尔默的 OIM Scotland AB 制造。 TRAVAGUS 系统通过两个具有足够导电性的铝电极提供安全、电荷平衡、电流控制、不对称、双相、方波，无需将电极凝胶涂抹到左侧耳甲和腔体区域的皮肤区域耳朵。 TRAVAGUS 电极头戴式耳机设计的第二个优点是王冠为电极提供推力以优化电导率。 大多数其他 taVNS 设备使用的电极仅位于耳廓中，不会对皮肤产生任何压力。 这会带来间歇性或不良导电性的风险。 TRAVAGUS 设计的第三个优点是两个电极的定位。 最重要的是，上电极进入耳甲区域，该区域完全由感觉迷走神经纤维支配。 电极固定在王冠中，以方便用户定位上电极。 下电极的任务是通过在耳甲腔区域的大范围内提供第二个皮肤接触来创建电流电路。 该电极可以通过螺纹蒙太奇调节长度，以实现良好的皮肤接触，因为耳廓的形状因人而异。