Tratamento com estimulação do nervo vago auricular na artrite reumatóide - o estudo TRAVAGA (TRAVAGA)

Introdução A investigação proposta é um estudo clínico multicêntrico, controlado por placebo, randomizado, duplo-cego, de superioridade para avaliar a segurança e eficácia de um novo sistema estimulador do nervo vago auricular transcutâneo, denominado TRAVAGUS, em pacientes com reumatóide moderada a grave artrite (AR) que respondem incompletamente ou são intolerantes a medicamentos anti-reumáticos modificadores de doença biológicos ou sintéticos direcionados (DMARDs). O endpoint primário de eficácia é a proporção de pacientes que alcançam uma resposta ACR20 (uma medida composta da eficácia dos tratamentos para artrite estabelecida pelo American College of Rheumatology) no grupo de tratamento em comparação com o grupo simulado em 12 semanas. A estimulação elétrica do nervo vago é uma terapia antiinflamatória experimental que visa o sistema nervoso para modular a atividade imunológica. A AR é uma doença global associada a uma redução significativa da qualidade de vida e a custos muito elevados de cuidados de saúde, substancialmente impulsionados pela terapêutica. Embora muitos com AR tenham se beneficiado das terapias biológicas e de pequenas moléculas da era moderna, a inflamação crônica não resolvida é comum, apesar do tratamento. Portanto, é necessária terapia anti-inflamatória e não farmacológica não tóxica e de menor custo.

Finalidade e objetivo:

O objetivo geral é investigar a eficácia e segurança de um dispositivo de investigação auricular não invasivo recentemente desenvolvido que estimula eletricamente o ramo auricular do nervo vago para ativar o mecanismo antiinflamatório colinérgico para tratar pacientes com artrite reumatóide que não respondem à terapia padrão. O modo de tratamento é denominado estimulação transcutânea do nervo vago auricular (taVNS). Especificamente, os investigadores abordarão as seguintes questões de pesquisa:

1. Qual é o efeito do taVNS na atividade da doença (ACR20, resultado primário) na artrite reumatóide?
2. Quais são os efeitos do taVNS na dor, fadiga e estado funcional na artrite reumatóide?
3. Qual é o perfil de segurança do taVNS na artrite reumatóide? Desenho do estudo

Levantamento da área Existe uma necessidade clínica de terapia melhorada e menos dispendiosa, com efeitos adversos menos graves na artrite reumatóide (AR). O objetivo do nosso projeto é elaborar esse tratamento utilizando a ativação externa e não invasiva da via antiinflamatória colinérgica endógena, mecanismo descoberto por Kevin J Tracey, um dos fundadores da taVNS AB, empresa patrocinadora desta clínica investigação. Este mecanismo é a parte eferente do reflexo inflamatório, um circuito neural que neutraliza respostas inflamatórias disfuncionais exageradas. Os efeitos antiinflamatórios são mediados pela acetilcolina liberada pelo sistema vago e por um subconjunto de linfócitos T circulantes capazes de sintetizar acetilcolina. As células T antiinflamatórias móveis operam dentro e fora dos compartimentos inervados pelo sistema vago. Os receptores nicotínicos de acetilcolina alfa-7 (a7nAChR) respondem à acetilcolina orientando atividades que regulam negativamente a síntese de citocinas pró-inflamatórias e redirecionando o tráfego de células inflamatórias móveis. A estimulação elétrica do nervo vago (ENV), bem como a administração de agonistas a7nAChR, mediaram resultados terapêuticos promissores em modelos experimentais de artrite e em pacientes com artrite reumatóide. Usando um estimulador vago implantado cirurgicamente, Kevin J Tracey e Ulf Andersson (o autor deste documento) forneceram o relatório clínico original do tratamento bem-sucedido da ENV na AR. Três estudos piloto subsequentes em coortes de AR baseados em tecnologia VNS invasiva semelhante confirmaram posteriormente o resultado terapêutico encorajador do estudo original.

O ramo auricular do nervo vago é um nervo sensorial para o ouvido externo, incluindo a região da concha cimba. A estimulação deste ramo do nervo auricular fornece impulsos neuronais aferentes, enquanto os dispositivos implantados cervicalmente fornecem estimulação nervosa eferente e aferente. Uma longa experiência em estudos terapêuticos de epilepsia forneceu resultados de segurança tranquilizadores em relação à terapia com taVNS. A ressonância magnética funcional demonstra que o taVNS ativa a principal via aferente vagal através do tronco cerebral até as projeções corticais a montante, de maneira semelhante aos eletrodos VNS cervicais implantados, confirmando este nervo como um alvo não invasivo adequado para administrar a estimulação do nervo vago. Os efeitos terapêuticos benéficos do taVNS na inflamação das articulações e nas doenças inflamatórias intestinais (DII) foram demonstrados em estudos piloto. Além disso, o uso de taVNS foi recentemente bem-sucedido em um estudo de prova de conceito em pacientes com AR. Estudos terapêuticos de taVNS controlados por simulação em pacientes com AR e DII que falharam no tratamento padrão são agora justificados e tais estudos em AR constituem o objetivo do nosso projeto.

Desenho do estudo

Esboço do estudo e pacientes/intervenção/controle/resultado (PICO) O estudo compreenderá uma investigação clínica multicêntrica, controlada por placebo, randomizada, duplo-cega, de superioridade em pacientes com AR moderada a grave (definida como DAS28 - PCR > 3,2) que falharam com um medicamento anti-reumático modificador da doença convencional (csDMARDs) (geralmente metotrexato) e, além disso, pelo menos um medicamento anti-reumático modificador da doença biológico (bDMARD) (geralmente um agente bloqueador de TNF) ou um DMARD sintético direcionado (tsDMARD) (P).

A intervenção terapêutica (I) consiste em taVNS elétrica na região da concha auricular/cavum da orelha esquerda durante 5 minutos/duas vezes ao dia durante 12 semanas. A inervação sensorial da região da cymba concha é 100% mediada pelo ramo auricular do sistema vago. O controle simulado (C) será a estimulação elétrica do lóbulo da orelha durante 5 minutos/duas vezes ao dia durante 12 semanas. O lóbulo da orelha não é inervado pelo sistema vago.

O resultado primário (O) é ACR2019. Medida de resultado primário Medida de resultado Medida Descrição Resposta do American College of Rheumatology (ACR) 20 Diferença entre o tratamento com conchas de cymba e os grupos de controle do lóbulo da orelha na proporção de pacientes que alcançam pelo menos 20% de melhora desde o início até o dia 84 na contagem de articulações sensíveis e inchadas ( escala de 0=melhor a 28=pior). Além disso, 3 das 5 medidas a seguir: • Pontuação do Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) (escala 0=sem dificuldades a 3=incapaz de fazer) • Avaliação global do paciente (0=melhor a 10=pior) • Dor do paciente (0=sem dor a 10=pior) • Avaliação global do avaliador (0=melhor a 10=pior) • Concentração de proteína C reativa de alta sensibilidade com valores mais altos representando pior resultado

Medida de desfecho secundário Resultado Medida Medida Descrição Segurança Taxa de resposta EULAR ACR50/ACR70 DAS28-CRP

Resultados relatados pelo paciente:

Avaliações de fadiga dolorosa do estado funcional

Os eventos adversos serão coletados durante todo o período do estudo seguindo a orientação do MDCG MDCG 2020-10/1 e /2 e serão apresentados pelo termo MDCG como frequência por braço do estudo. Diferença entre os grupos de tratamento com cymba conchae e controle de estimulação do lóbulo da orelha na proporção de pacientes que alcançam pelo menos 50 ou 70% de melhora desde o início até o dia 84 na contagem de articulações sensíveis e inchadas (escala 0 = melhor a 28 = pior). Além disso, 3 das 5 medidas a seguir: • Pontuação do Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) (escala 0=sem dificuldades a 3=incapaz de fazer) • Avaliação global do paciente (0=melhor a 10=pior) • Dor do paciente (0=sem dor a 10=pior) • Avaliação global do avaliador (0=melhor a 10=pior) • Concentração de proteína C reativa de alta sensibilidade com valores mais altos representando pior resultado. Alteração média do DAS28-CRP entre a consulta inicial e o dia 84. O DAS28-CRP fornece outra avaliação composta de avaliação da AR para combinar diferentes medidas básicas da atividade da doença da AR em um único escore. O algoritmo leva em consideração a avaliação geral do paciente e do médico sobre a atividade da doença nas últimas 48 horas, o número de articulações inchadas e doloridas e o nível sérico de PCR. O DAS28-CRP mede a atividade global da doença numa escala de 0 a 10.

Os critérios de taxa de resposta EULAR classificam os pacientes individuais como respondedores não, moderados ou bons, dependendo da extensão da alteração e do nível de atividade da doença alcançado.

Acompanhamento longitudinal da dor (escala VAS) no início do estudo e após 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 e 84 dias em comparação ao início do estudo. Medições análogas às anteriores e ao Inventário Multidimensional de Fadiga (MFI-20, ordinal). E avaliação em escala VAS. Questionário de avaliação de saúde (HAQ1, ordinal). Fadiga (Inventário Multidimensional de Fadiga (MFI-20, ordinal), SF-36 (ordinal), EQ 5D (ordinal). Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS, ordinal). Questionário de qualidade do sono PSQI (ordinal). Breve Inventário de Dor (ordinal).

Braço A: Linha de base - 12 semanas: TaVNS elétrico na região cymba conchae/cavum da orelha esquerda por meio de eletrodos de fone de ouvido TRAVAGUS por 5 minutos, duas vezes ao dia, durante 12 semanas. Braço B: Linha de base - 12 semanas: Estimulação elétrica sham taVNS no lóbulo da orelha esquerda por meio de dois eletrodos de clipe de orelha por 5 minutos, duas vezes ao dia, durante 12 semanas.

Todos os indivíduos tratados com DMARD sintético convencional ou glicocorticóides em doses baixas continuarão com a mesma dose estável das 4 semanas anteriores ao ensaio. Os pacientes do estudo serão instruídos a não discutir os modos de estimulação entre si.

Seleção de pacientes

Critérios de inclusão • > 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado • AR ativa, DAS28>3,2, pelo menos 4/28 articulações doloridas e 4/28 articulações inchadas • Demonstração de resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a um ou mais aprovado para artrite reumatoide Medicamentos antirreumáticos modificadores de doença (DMARDs) biológicos ou sintéticos direcionados, incluindo inibidores de Janus quinase • Dose estável de glicocorticóides ou convencionais agentes modificadores da doença na AR (csDMARDs) 4 semanas antes da triagem. Nenhum esteróide intra-articular será permitido depois de 2 semanas antes do início do teste ou durante o período de teste.

Critérios de exclusão • História de vagotomia • Esplenectomia parcial ou completa • Episódios recorrentes de síncope vasovagal • Doença psiquiátrica não tratada ou mal controlada • Imunodeficiência significativa devido a doença subjacente • História de insulto cerebrovascular • Doença cardiovascular clinicamente significativa • Fibromialgia não controlada • Gravidez (se sexualmente ativa, usando forma confiável de controle de natalidade ou estando pelo menos 2 anos após a menopausa)

Descrição do dispositivo experimental e do comparador

O fone de ouvido TRAVAGUS (classe I) é fabricado pela taVNS AB. Nosso sistema terapêutico taVNS inclui um dispositivo de dezenas de unidades que envia pulso elétrico para eletrodos auriculares transcutâneos externos para estimular o sistema vago auricular para ativar o mecanismo antiinflamatório colinérgico. Este sistema fisiológico tem o potencial de aliviar a inflamação e a dor e de proporcionar alívio sintomático a indivíduos que sofrem de artrite reumatóide activa moderada a grave. O Sistema TRAVAGUS inclui um estimulador nervoso de classe IIa, com marca CE (2460), alimentado por bateria, vestível, denominado AXION STIM-PRO X9+, fabricado pela Axion GmbH, Leonberg, Alemanha, que medeia a estimulação elétrica nervosa auricular transcutânea unilateral (dezenas ) aos nervos localizados nas regiões da orelha da concha cymba e da concha cavum. O Sistema TRAVAGUS contém dois componentes de dispositivos conectados. O estimulador elétrico é conectado por meio de um cabo a um fone de ouvido externo com interface neural, projetado pela empresa patrocinadora taVNS AB e fabricado pela OIM Sweden AB em Malmö, Suécia. O sistema TRAVAGUS fornece ondas quadradas seguras, com carga balanceada, controladas por corrente, assimétricas, bifásicas, através de dois eletrodos de alumínio com condutividade elétrica adequada, sem a necessidade de aplicação de gel de eletrodo em áreas cutâneas na região da concha címba e cavum do lado esquerdo. orelha. Uma segunda vantagem do design do conjunto de eletrodos TRAVAGUS é que o diadema fornece uma força de pressão nos eletrodos para otimizar a condutividade. A maioria dos outros dispositivos taVNS usa eletrodos que são posicionados apenas na orelha, sem qualquer pressão contra a pele. Isso introduz um risco de condutividade intermitente ou fraca. Uma terceira vantagem do design TRAVAGUS é o posicionamento dos dois eletrodos. É essencial que o eletrodo superior entre na área da címba concha, que é inervada exclusivamente por fibras vagais sensoriais. Os eletrodos são fixados no diadema para proporcionar um posicionamento fácil do eletrodo superior. A missão do eletrodo inferior é criar um circuito de fluxo de eletricidade, proporcionando um segundo contato cutâneo no ouvido dentro de uma ampla área da região da concha cavum. Este eletrodo pode ser ajustado em comprimento através de uma montagem roscada para permitir um bom contato cutâneo, uma vez que o formato da orelha varia substancialmente entre os indivíduos.