ICU におけるケタミン鎮静法 (KANINE) RCT (KANINE)

KANINE パイロット RCT に対する研究上の質問 補助的なケタミン注入とプラセボが患者の重要な転帰を改善するかどうかを調査するために、鎮静を必要とする人工呼吸器付きの成人重症患者に対して大規模な RCT を実施することは可能ですか?

パイロット研究デザインおよび研究センター これは、多施設、階層化、割り当て隠蔽、盲検並行グループパイロット RCT です。 このパイロット試験の主な結果は、同意率、採用率、プロトコル順守の 3 つの結果によって評価される実現可能性です。 研究者らは、オンタリオ州の学術教育病院である 4 つの研究センター (セント ジョセフ病院、マウント サイナイ病院、ジュラビンスキー病院、およびハミルトン ジェネラル病院) に患者を登録する予定です。

インフォームド・コンセント 適格な患者が特定されると、研究コーディネーターは事前に患者の SDM にアプローチし、試験の目的とその潜在的なリスクと利点を説明します。 インフォームドコンセントには、研究計画の説明、潜在的な利点、予想される研究期間、いつでも研究を中止できるオプションも含まれます。 研究者らはオンタリオ臨床試験に REB 申請書を提出しており、倫理承認の最終段階にあります。

割り当てとランダム化 研究コーディネーターは、潜在的に適格な患者を特定すると、集中データセンターにログインします。 接続すると、データを事前に識別するためのコンピューターによるプロンプトが表示されます。 適格基準が満たされた場合、事前に同意が得られ、患者は補助ケタミンまたはプラセボのいずれかに 1:1 の比率でランダムに割り当てられます。 ランダム化はサイトごとに階層化されます。

実験および対照介入 治療グループに割り当てられたすべての適格な患者は、0.50 mg/kg/時間の固定用量で補助的なケタミン点滴を受けます。 これは、ベッドサイドの臨床医によって選択された既存の鎮静および/または鎮痛療法に追加されます (例: プロポフォール、ミダゾラム、デクスメデトミジン、フェンタニルなど)。 第一選択の鎮静剤および/または鎮痛剤注入の投与量は、固定用量のケタミンを滴定するのではなく、医療チームの裁量で、望ましいリッチモンド興奮鎮静スケール (RASS) を達成するように滴定されます。

患者の RASS が目標よりも低い場合は、第一選択の鎮静薬が減量されます。 第一選択の鎮静剤を最後まで滴定して中止した後でも目標 RASS が達成されない場合、治験薬は中止されます。 RASS が目標より低いままの場合、医療チームは患者を再評価して、意識レベルの低下の他の原因を除外します。 患者の RASS が目標より高い場合、医療チームの指示に従って、必要に応じて第一選択の鎮静薬が増量されます。 （医療チームの裁量に基づいて）第一選択の鎮静剤が最適化された後でも目標 RASS が達成されない場合、治験薬の用量は調整されず、その代わりに医療チームは一次鎮静剤のボーラス投与を検討する場合があります。鎮静剤または 3 回目の非ケタミン鎮静剤または鎮痛剤の点滴。

上記の中止基準を満たさない限り、治験薬は最長 14 日間、または患者が抜管されるか、気管切開を受けるか、死亡するかのいずれか早い方まで継続されます。 患者が再挿管されたり、ICU に再入院した場合、治験や治験薬を再開する資格はありません。 ただし、患者が初回鎮静後に挿管されたままで治験薬が中止され、鎮静薬を再開する必要がある場合には、治験薬を再開することができます。 その時点で挿管されている患者のほとんどは抜管されているか、気管切開に移行しているため、治験薬の投与は最大 14 日間継続されます。 ICU滞在中に患者が気管切開を受けた場合、治験薬の投与は中止されます。 患者が治験薬を投与されている間は、非盲検ケタミンの使用は禁止されます。 この状況で非盲検ケタミンが使用された場合、それはプロトコル違反とみなされ、記録されます。

対照介入 プラセボに無作為に割り付けられた患者には、ケタミン点滴と同じように見える 150 mL バッグに入った生理食塩水が投与されます。 医療提供者は、図 3 および「実験的介入」セクションに概要を示したものと同じ鎮静漸増表に従います。 研究者らは、両方の治療群で非盲検ケタミンの使用を禁止する予定です。

盲検化 患者の割り当ては、治療医師、看護師、患者、研究に関係する生物統計学者、施設調査員、およびデータを収集する研究コーディネーターに対して盲検化されます。

結果

パイロット試験の主な実現可能性結果 KANINE パイロット試験の主な結果は実現可能性であり、採用率、同意率、プロトコール順守の 3 つの結果によって判断されます。

採用率：

研究者らは、試験期間中、成功した採用率を 1 施設あたり 1 か月あたり 0.5 人の患者 (または 4 つの施設全体で 1 か月あたり 2 人の患者) と定義しています。

同意率:

研究者は、75% 以上の同意率を成功と定義します。

プロトコルの遵守:

研究者は、75% 以上のプロトコル順守を成功と定義します。

パイロット研究の二次臨床転帰 28 日時点の人工呼吸器非使用日数、28 日死亡率、ICU 死亡率、ICU 在院日数、気管切開、院内死亡率、在院日数、せん妄 (ICU の検証済み混乱評価法 (CAM- ICU）スコア、14日目のせん妄/昏睡状態のない日数、抗精神病薬の使用（合計）用量）、ベンゾジアゼピンの使用（総用量）、検証済みのイベントスケール改訂の影響を使用したICU退院後3か月の心的外傷後ストレス障害の症状、ICU滞在中の継続的な鎮静剤および鎮痛剤の必要性、有害事象（不整脈、嘔吐） 。

パイロット研究データ収集 各施設の訓練を受けた研究コーディネーターは、ICU に入院する患者を毎日検査し、記録します。 事前に確立されたデータ抽象化フォームに以下の内容を記録し、REDCap (http://www.project-redcap.org) の Web ベースの症例報告フォームに転記します。 それは暗号化され、パスワードで保護されます。 研究者らが使用する予定のオンライン データベースは、電子データ管理に関する FDA およびカナダ保健省の規則に完全に準拠しています。

統計分析

サンプル サイズ パイロットのサンプル サイズは、プロトコル遵守のための 95% 信頼区間アプローチを使用して計算されました。 プロトコール順守は次のように定義されます: (i) 対照群の患者に対して非盲検ケタミンを投与しない。 (ii) 介入群の患者にケタミンを投与する。 信頼区間の下限は実現可能性の閾値 (75%) に設定され、予想遵守率 (90%) は以前に公開された RCT24 に基づいて選択されました。 検出力 80% を使用すると、必要なサンプル サイズは少なくとも 48 人の患者になります。 控えめに言っても、研究者は 54 人の患者を計画します (研究群ごとに約 27 人)。 研究者らは、実現可能性の閾値 75% と期待される同意率 90% を使用して、同意率の結果について同様の計算を実行し、サンプルサイズの数値が同一になりました。

KANINE パイロット研究分析 KANINE 試験の 3 つの実現可能性結果の計算は、上記の結果セクションに記載されています。 結果の分析と報告は、ランダム化パイロット試験および実現可能性試験の報告に関する CONSORT ガイドラインに従います25。 参加者の登録プロセスと研究全体の流れは、フロー図を使用して要約されます。 参加者の人口統計、病歴、および二次転帰は、記述的要約尺度を使用して治療グループごとに要約されます。分布に応じて、連続変数の場合は平均値と標準偏差、または中央値と四分位範囲として表され、二値/カテゴリ変数の場合は数とパーセントとして表されます。