Ketaminesedatie op de intensive care (KANINE) RCT (KANINE)

Onderzoeksvraag voor de KANINE Pilot RCT Is het haalbaar om een ​​grotere RCT uit te voeren bij mechanisch beademde volwassen ernstig zieke patiënten die sedatie nodig hebben om te onderzoeken of een aanvullende ketamine-infusie versus placebo de belangrijke resultaten voor de patiënt verbetert?

Ontwerp- en studiecentra voor pilotstudies Dit is een multicenter, gestratificeerde, verborgen, geblindeerde pilot-RCT met parallelle groepen. Het primaire resultaat van deze pilotstudie zal de haalbaarheid zijn, zoals beoordeeld aan de hand van drie uitkomsten: toestemmingspercentage, rekruteringspercentage en naleving van het protocol. De onderzoekers zijn van plan patiënten in te schrijven in vier studiecentra die allemaal academische academische ziekenhuizen in Ontario zijn (St Joseph's Hospital, Mount Sinai Hospital, Juravinski Hospital en het Hamilton General Hospital).

Geïnformeerde toestemming Wanneer een geschikte patiënt wordt geïdentificeerd, zullen onderzoekscoördinatoren de SDM van de patiënt a priori benaderen om de doelstellingen van het onderzoek uit te leggen, samen met de potentiële risico's en voordelen ervan. De geïnformeerde toestemming omvat ook de beschrijving van het onderzoeksprotocol, de mogelijke voordelen, de verwachte duur van het onderzoek en de mogelijkheid om zich op elk moment uit het onderzoek terug te trekken. De onderzoekers hebben onze REB-aanvraag ingediend bij Clinical Trials Ontario en bevinden zich in de laatste fase van de ethische goedkeuring.

Toewijzing & Randomisatie Zodra de onderzoekscoördinatoren een potentieel geschikte patiënt hebben geïdentificeerd, loggen zij in op ons gecentraliseerde datacentrum. Zodra de verbinding tot stand is gebracht, worden er geautomatiseerde aanwijzingen gegeven voor voorlopige identificatiegegevens. Als aan de geschiktheidscriteria wordt voldaan, wordt a priori toestemming verkregen en wordt de patiënt willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan aanvullende ketamine of placebo. De randomisatie zal per locatie worden gestratificeerd.

Experimentele en controle-interventies Alle in aanmerking komende patiënten die aan de behandelingsgroep zijn toegewezen, zullen een aanvullend ketamine-infuus krijgen met een vaste dosis van 0,50 mg/kg/uur. Dit zal worden toegevoegd aan het bestaande sedativa- en/of analgetische regime dat werd geselecteerd door de arts aan het bed (bijvoorbeeld propofol en/of midazolam en/of dexmedetomidine en/of fentanyl). De dosering van het eerstelijns sedatieve en/of analgetische infuus zal naar goeddunken van het zorgteam worden getitreerd om de gewenste Richmond Agitatie Sedatie Schaal (RASS) te bereiken, in plaats van de vaste dosis ketamine te titreren.

Als de RASS van de patiënt lager is dan het doel, wordt het eerstelijns kalmerende middel naar beneden getitreerd. Als het doel RASS nog steeds niet is bereikt nadat het eerstelijnskalmeringsmiddel helemaal naar beneden is getitreerd en gestopt, wordt het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet. Als de RASS lager blijft dan het doel, zal het zorgteam de patiënt opnieuw beoordelen om andere oorzaken voor het verminderde bewustzijnsniveau uit te sluiten. Als de RASS van de patiënt hoger is dan het doel, zal het eerstelijns kalmerende medicijn indien nodig worden getitreerd op aanwijzing van het zorgteam. Als het doel RASS nog steeds niet is bereikt nadat het eerstelijns sedativum is geoptimaliseerd (op basis van het oordeel van het zorgteam), zal de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel niet worden aangepast en in plaats daarvan kan het zorgteam bolussen van het primaire middel overwegen. kalmerend middel of een derde niet-ketamine kalmerend of analgetisch infuus.

Tenzij aan de bovenstaande stopcriteria wordt voldaan, zal het onderzoeksgeneesmiddel maximaal 14 dagen worden gebruikt of totdat de patiënt wordt geëxtubeerd, een tracheostomie heeft ondergaan of is overleden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Als patiënten opnieuw worden geïntubeerd of opnieuw worden opgenomen op de intensive care, komen ze niet in aanmerking voor hervatting van de studie of het onderzoek naar het geneesmiddel. Als een patiënt echter geïntubeerd blijft nadat de eerstelijnsverdoving en het onderzoeksgeneesmiddel zijn afgebouwd, en hij of zij de sedativa moet hervatten, kan het onderzoeksgeneesmiddel opnieuw worden gestart. Het onderzoeksgeneesmiddel zal maximaal 14 dagen worden voortgezet, aangezien de meeste geïntubeerde patiënten op dat moment zijn geëxtubeerd of zijn overgestapt op een tracheostomie. Als een patiënt tijdens zijn indexverblijf op de intensive care een tracheostomie ondergaat, stopt het onderzoeksmedicijn. Open-label ketamine is niet toegestaan ​​zolang de patiënt het onderzoeksgeneesmiddel krijgt. Als in deze omstandigheden open-label ketamine wordt gebruikt, wordt dit beschouwd en geregistreerd als een schending van het protocol.

Controle-interventies Patiënten die naar placebo zijn gerandomiseerd, krijgen een normale zoutoplossing in een zak van 150 ml die er identiek uitziet als de ketamine-infusie. Zorgverleners zullen hetzelfde sedatietitratieschema volgen als weergegeven in Figuur 3 en in het gedeelte Experimentele interventies. De onderzoekers zullen het gebruik van open-label ketamine in beide behandelingsgroepen verbieden.

Blindering De toewijzing van patiënten zal geblindeerd zijn voor behandelende artsen, verpleegkundigen, patiënten, de biostatistici die bij het onderzoek betrokken zijn, onderzoekers ter plaatse en de onderzoekscoördinatoren die de gegevens verzamelen.

Resultaten

Primaire haalbaarheidsresultaten van het pilotonderzoek Het primaire resultaat van het KANINE-pilotonderzoek is de haalbaarheid, die zal worden beoordeeld aan de hand van drie uitkomsten: rekruteringspercentage, toestemmingspercentage en protocolnaleving.

Aanwervingspercentage:

De onderzoekers definiëren een succesvol rekruteringspercentage van 0,5 patiënten per centrum per maand gedurende de duur van het onderzoek (of 2 patiënten per maand in totaal in de vier centra).

Toestemmingspercentage:

De onderzoekers zullen het toestemmingspercentage van >75% als succesvol definiëren.

Protocolnaleving:

De onderzoekers zullen ≥75% protocolnaleving als succesvol definiëren

Pilotstudie Secundaire klinische resultaten Beademingsvrije dagen na 28 dagen, sterfte na 28 dagen, sterfte op de intensive care, verblijfsduur op de intensive care, tracheostomie, ziekenhuissterfte, verblijfsduur in het ziekenhuis, delirium (met behulp van de gevalideerde Confusion Assessment Method for the ICU (CAM- IC-score, deliriumvrije/comavrije dagen na 14 dagen, gebruik van antipsychotica (totale dosering), gebruik van benzodiazepinen (totale dosering), symptomen van posttraumatische stressstoornis drie maanden na ontslag op de intensive care, met gebruikmaking van de gevalideerde Impact of Event Scale-Revised, continue vereisten op het gebied van sedativa en analgetica tijdens verblijf op de intensive care, bijwerkingen (aritmieën, braken).

Gegevensverzameling uit pilotstudies Op elke locatie zijn opgeleide onderzoekscoördinatoren die dagelijks patiënten screenen en registreren die op de ICU zijn opgenomen. Ze zullen het volgende vastleggen op vooraf vastgestelde gegevensabstractieformulieren die zullen worden omgezet in een webgebaseerd casusrapportformulier op REDCap (http://www.project-redcap.org) dat wordt gecodeerd en met een wachtwoord beveiligd. De online database die de onderzoekers willen gebruiken, voldoet volledig aan de regels van de FDA en Health Canada voor elektronisch gegevensbeheer.

Statistische analyse

Steekproefgrootte De steekproefomvang voor de pilot werd berekend met behulp van een 95% betrouwbaarheidsinterval voor de naleving van het protocol. Protocolnaleving wordt gedefinieerd als: (i) het niet ontvangen van open-label ketamine voor patiënten in de controlearm; en (ii) het ontvangen van ketamine voor patiënten in de interventie-arm. De ondergrens voor het betrouwbaarheidsinterval werd vastgesteld op de drempel voor haalbaarheid (75%) en een verwacht therapietrouwpercentage (90%) werd geselecteerd op basis van een eerder gepubliceerde RCT24. Bij gebruik van een power van 80% bedraagt ​​de vereiste steekproefomvang minimaal 48 patiënten. Om conservatief te zijn, plannen de onderzoekers 54 patiënten (ongeveer 27 per onderzoeksarm). De onderzoekers voerden vergelijkbare berekeningen uit voor de uitkomst van het toestemmingspercentage, waarbij ze een haalbaarheidsdrempel van 75% en een verwacht toestemmingspercentage van 90% gebruikten, wat leidde tot een identiek aantal van de steekproefomvang.

Analyse van de KANINE-pilotstudie De berekening van de drie haalbaarheidsresultaten voor de KANINE-studie vindt u in het resultatengedeelte hierboven. De analyse en rapportage van de resultaten zullen de CONSORT-richtlijnen volgen voor de rapportage van gerandomiseerde pilot- en haalbaarheidsstudies25. Het proces van inschrijving van deelnemers en de doorstroming gedurende het onderzoek zal worden samengevat aan de hand van een stroomdiagram. Demografische gegevens van de deelnemers, medische voorgeschiedenis en secundaire uitkomsten zullen per behandelgroep worden samengevat met behulp van beschrijvende samenvattende metingen: uitgedrukt als gemiddelde en standaarddeviatie of mediaan en interkwartielbereik voor continue variabelen, afhankelijk van de verdeling, en aantal en percentage voor binaire/categorische variabelen.