Ketaminsedation i ICU (KANINE) RCT (KANINE)

Forskningsfråga för KANINE Pilot RCT Är det möjligt att utföra en större RCT på mekaniskt ventilerade vuxna kritiskt sjuka patienter som behöver sedering för att undersöka om en tilläggsinfusion av ketamin kontra placebo förbättrar patientviktiga resultat?

Pilotstudiedesign och studiecenter Detta är en multicenter, stratifierad, allokeringsdold, förblindad parallellgruppspilot-RCT. Det primära resultatet för detta pilotförsök kommer att vara genomförbarhet, bedömd av tre resultat: samtyckesfrekvens, rekryteringsfrekvens och protokollefterlevnad. Utredarna planerar att registrera patienter vid 4 studiecenter som alla är akademiska undervisningssjukhus i Ontario (St Joseph's Hospital, Mount Sinai Hospital, Juravinski Hospital och Hamilton General Hospital).

Informerat samtycke När en kvalificerad patient identifieras kommer forskningskoordinatorer att närma sig patientens SDM a priori för att förklara syftet med prövningen tillsammans med dess potentiella risker och fördelar. Det informerade samtycket kommer också att inkludera studieprotokollets beskrivning, potentiella fördelar, förväntad längd på studien och möjligheten att när som helst dra sig ur studien. Utredarna har lämnat in vår REB-ansökan till Clinical Trials Ontario och är de sista stadierna av etiskt godkännande.

Tilldelning och randomisering När forskningskoordinatorerna har identifierat en potentiellt kvalificerad patient kommer de att logga in på vårt centraliserade datacenter. När den är ansluten kommer datoriserade uppmaningar att ges för preliminära identifieringsuppgifter. Om behörighetskriterierna är uppfyllda kommer ett a priori-samtycke att erhållas och patienten kommer att slumpmässigt fördelas i ett 1:1-förhållande till antingen tillägg ketamin eller placebo. Randomisering kommer att stratifieras per plats.

Experimentella och kontrollinterventioner Alla kvalificerade patienter som tilldelas behandlingsgruppen kommer att få en kompletterande ketamininfusion med en fast dos på 0,50 mg/kg/timme. Detta kommer att läggas till den befintliga lugnande och/eller smärtstillande regimen som valdes av läkaren vid sängkanten (t.ex. propofol och/eller midazolam och/eller dexmedetomidin och/eller fentanyl). Doseringen av den första linjens sedativa och/eller smärtstillande infusionen kommer att titreras för att uppnå den önskade Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) efter vårdteamets gottfinnande snarare än att titrera den fasta dosen ketamin.

Om patientens RASS är lägre än målet, titreras det första linjens lugnande läkemedlet ned. Om målet RASS fortfarande inte har uppnåtts efter att det första linjens lugnande medlet har titrerats hela vägen ner och stoppats, kommer studieläkemedlet att avbrytas. Om RASS förblir lägre än målet kommer vårdteamet att omvärdera patienten för att utesluta andra orsaker till deras minskade medvetandenivå. Om patientens RASS är högre än målet, titreras det första linjens lugnande läkemedlet upp efter behov på ledning av vårdteamet. Om målet RASS fortfarande inte har uppnåtts efter att det första linjens lugnande medlet har optimerats (baserat på vårdteamets bedömning), kommer studieläkemedelsdosen inte att justeras och istället kan vårdteamet överväga bolus av den primära lugnande medel eller en tredje icke-ketamin lugnande eller smärtstillande infusion.

Såvida inte stoppkriterierna ovan uppfylls, kommer studieläkemedlet att fortsätta i maximalt 14 dagar eller tills patienten är extuberad, har genomgått en trakeostomi eller har dött, beroende på vilket som inträffar först. Om patienter återintuberas eller tas in på ICU, kommer de inte att vara berättigade att återuppta prövningen eller studieläkemedlet. Men om en patient förblir intuberad efter att deras förstahandssedering och studieläkemedlet har avvänts, och de behöver återuppta lugnande medel, kan studieläkemedlet återupptas. Studieläkemedlet kommer att fortsätta i högst 14 dagar eftersom de flesta intuberade patienter vid den tidpunkten antingen har extuberats eller övergått till en trakeostomi. Om en patient genomgår en trakeostomi under sin index ICU-vistelse, kommer studieläkemedlet att sluta. Open-label ketamin kommer att förbjudas medan patienten får studieläkemedlet. Om öppen ketamin används i denna omständighet kommer det att betraktas och registreras som ett protokollbrott.

Kontrollinterventioner Patienter som randomiserats till placebo kommer att få normal koksaltlösning i en 150 ml påse som kommer att se identisk ut med ketamininfusionen. Vårdgivare kommer att följa samma sederingstitreringsdiagram som beskrivs i figur 3 och i avsnittet Experimentella interventioner. Utredarna kommer att förbjuda öppen användning av ketamin i båda behandlingsgrupperna.

Blindning Patienttilldelning kommer att bli blind för behandlande läkare, sjuksköterskor, patienter, biostatistiker som är associerade med studien, platsutredare och forskningskoordinatorerna som samlar in data.

Resultat

Primära genomförbarhetsresultat för pilotstudier Det primära resultatet för KANINE-pilotförsöket är genomförbarhet, som kommer att bedömas utifrån tre utfall av rekryteringsgrad, samtyckesfrekvens och protokollefterlevnad.

Rekryteringsgrad:

Utredarna definierar en framgångsrik rekryteringsgrad på 0,5 patienter per center och månad under försökets varaktighet (eller 2 patienter per månad totalt över de 4 centra).

Samtyckesfrekvens:

Utredarna kommer att definiera >75 % samtycke som framgångsrikt.

Protokollanslutning:

Utredarna kommer att definiera ≥75 % protokollefterlevnad som framgångsrik

Pilotstudie Sekundära kliniska resultat Ventilatorfria dagar vid 28 dagar, 28-dagars mortalitet, ICU-mortalitet, ICU-vårdtid, trakeostomi, sjukhusmortalitet, sjukhusvistelse, delirium (med den validerade Confusion Assessment Method för ICU (CAM- ICU) poäng, deliriumfria/komafria dagar vid 14 dagar, användning av antipsykotika (totalt dos), användning av bensodiazepiner (total dos), symtom på posttraumatiskt stressyndrom 3 månader efter utskrivning från ICU med den validerade Impact of Event Scale-reviderade, kontinuerliga sedativa och smärtstillande krav under intensivvårdsvistelse, biverkningar (arytmier, kräkningar) .

Insamling av data från pilotstudier Utbildade forskningskoordinatorer på varje plats kommer att undersöka och logga patienter som tas in på ICU dagligen. De kommer att registrera följande på företablerade dataabstraktionsformulär som kommer att transkriberas till ett webbaserat fallrapportformulär på REDCap (http://www.project-redcap.org) som kommer att vara krypterad och lösenordsskyddad. Onlinedatabasen som utredarna planerar att använda överensstämmer helt med FDA:s och Health Canadas regler för elektronisk datahantering.

Statistisk analys

Provstorlek Provstorleken för pilotprojektet beräknades med ett 95 % konfidensintervall för att följa protokollet. Protokollefterlevnad definieras som: (i) att inte få öppen ketamin för patienter i kontrollarmen; och (ii) ta emot ketamin för patienter i interventionsarmen. Den nedre gränsen för konfidensintervallet sattes till tröskeln för genomförbarhet (75 %) och en förväntad följsamhetsgrad (90 %) valdes baserat på en tidigare publicerad RCT24. Med en styrka på 80 % är den nödvändiga urvalsstorleken minst 48 patienter. För att vara konservativ kommer utredarna att planera för 54 patienter (cirka 27 per studiearm). Utredarna utförde liknande beräkningar för resultatet av samtyckesfrekvensen med en genomförbarhetströskel på 75 % och en förväntad samtyckesfrekvens på 90 %, vilket ledde till ett identiskt antal provstorlekar.

KANINE Pilotstudie Analys Beräkning av de tre genomförbarhetsresultaten för KANINE-studien noteras i resultatavsnittet ovan. Analysen och rapporteringen av resultat kommer att följa CONSORT:s riktlinjer för rapportering av randomiserade pilot- och genomförbarhetsförsök25. Processen för deltagarregistrering och flöde genom hela studien kommer att sammanfattas med hjälp av ett flödesdiagram. Deltagarnas demografi, sjukdomshistoria och sekundära resultat kommer att sammanfattas per behandlingsgrupp med hjälp av beskrivande sammanfattande mått: uttryckt som medelvärde och standardavvikelse eller median- och interkvartilintervall för kontinuerliga variabler, beroende på fördelningen, och antal och procent för binära/kategoriska variabler.