Sédation à la kétamine dans l'ECR de soins intensifs (KANINE) (KANINE)

Question de recherche pour l'ECR pilote KANINE Est-il possible de réaliser un ECR plus vaste chez des patients adultes gravement malades sous ventilation mécanique nécessitant une sédation pour déterminer si une perfusion d'appoint de kétamine par rapport à un placebo améliore les résultats importants pour les patients ?

Conception de l'étude pilote et centres d'études Il s'agit d'un ECR pilote multicentrique, stratifié, à allocation dissimulée et en aveugle en groupes parallèles. Le principal résultat de cet essai pilote sera la faisabilité, évaluée par trois résultats : taux de consentement, taux de recrutement et respect du protocole. Les enquêteurs prévoient d'inscrire des patients dans 4 centres d'études qui sont tous des hôpitaux universitaires de l'Ontario (Hôpital St Joseph, Hôpital Mount Sinai, Hôpital Juravinski et Hamilton General Hospital).

Consentement éclairé Lorsqu'un patient éligible est identifié, les coordinateurs de recherche approcheront a priori le mandataire du patient pour expliquer les objectifs de l'essai ainsi que ses risques et avantages potentiels. Le consentement éclairé comprendra également la description du protocole d'étude, les avantages potentiels, la durée prévue de l'étude et la possibilité de se retirer de l'étude à tout moment. Les enquêteurs ont soumis notre demande au CER à Clinical Trials Ontario et en sont aux dernières étapes de l'approbation éthique.

Allocation et randomisation Une fois que les coordinateurs de recherche auront identifié un patient potentiellement éligible, ils se connecteront à notre centre de données centralisé. Une fois connecté, des invites informatisées seront données pour les données d'identification préliminaires. Si les critères d'éligibilité sont remplis, un consentement a priori sera obtenu et le patient sera réparti au hasard dans un rapport 1: 1 soit à la kétamine d'appoint, soit au placebo. La randomisation sera stratifiée par site.

Interventions expérimentales et de contrôle Tous les patients éligibles affectés au groupe de traitement recevront une perfusion complémentaire de kétamine à une dose fixe de 0,50 mg/kg/heure. Ceci sera ajouté au régime sédatif et/ou analgésique existant sélectionné par le clinicien au chevet (par exemple, propofol et/ou midazolam et/ou dexmédétomidine et/ou fentanyl). Le dosage de la perfusion sédative et/ou analgésique de première intention sera titré pour atteindre l'échelle de sédation par agitation de Richmond (RASS) souhaitée à la discrétion de l'équipe soignante plutôt que de titrer la dose fixe de kétamine.

Si le RASS du patient est inférieur à l'objectif, le sédatif de première intention sera diminué. Si l'objectif RASS n'a toujours pas été atteint après que le sédatif de première intention ait été titré complètement et arrêté, le médicament à l'étude sera arrêté. Si le RASS reste inférieur à l’objectif, l’équipe soignante réévaluera le patient pour exclure d’autres causes de sa diminution du niveau de conscience. Si le RASS du patient est supérieur à l'objectif, le sédatif de première intention sera augmenté selon les besoins sous la direction de l'équipe soignante. Si l'objectif RASS n'a toujours pas été atteint après l'optimisation du sédatif de première intention (à la discrétion de l'équipe soignante), la dose du médicament à l'étude ne sera pas ajustée et l'équipe soignante pourra envisager à la place des bolus du médicament primaire. agent sédatif ou une troisième perfusion sédative ou analgésique non kétamine.

À moins de répondre aux critères d'arrêt ci-dessus, le médicament à l'étude se poursuivra pendant un maximum de 14 jours ou jusqu'à ce que le patient soit extubé, ait subi une trachéotomie ou soit décédé, selon la première éventualité. Si les patients sont réintubés ou réadmis à l'USI, ils ne seront pas éligibles pour reprendre l'essai ni pour étudier le médicament. Cependant, si un patient reste intubé après sa sédation de première intention et que le médicament à l'étude a été sevré, et qu'il doit reprendre les sédatifs, le médicament à l'étude peut être repris. Le médicament à l'étude se poursuivra pendant 14 jours maximum, car la plupart des patients intubés à ce moment-là ont été soit extubés, soit passés à une trachéotomie. Si un patient subit une trachéotomie pendant son séjour de référence en soins intensifs, le médicament à l'étude s'arrêtera. La kétamine en ouvert sera interdite pendant que le patient reçoit le médicament à l'étude. Si de la kétamine en ouvert est utilisée dans ces circonstances, elle sera considérée et enregistrée comme une violation du protocole.

Interventions de contrôle Les patients randomisés pour recevoir un placebo recevront une solution saline normale dans un sac de 150 ml qui sera identique à la perfusion de kétamine. Les prestataires de soins de santé suivront le même tableau de titrage de sédation présenté dans la figure 3 et dans la section Interventions expérimentales. Les enquêteurs interdiront l'utilisation ouverte de kétamine dans les deux groupes de traitement.

L'attribution des patients en aveugle sera aveugle aux médecins traitants, aux infirmières, aux patients, aux biostatisticiens associés à l'étude, aux enquêteurs du site et aux coordinateurs de recherche collectant les données.

Résultats

Principaux résultats de faisabilité de l'étude pilote Le principal résultat de l'essai pilote KANINE est la faisabilité, qui sera jugée par 3 résultats : taux de recrutement, taux de consentement et respect du protocole.

Taux de recrutement :

Les enquêteurs définissent un taux de recrutement réussi de 0,5 patient par centre et par mois sur la durée de l'essai (soit 2 patients par mois au total dans les 4 centres).

Taux de consentement :

Les enquêteurs définiront un taux de consentement > 75 % comme réussi.

Respect du protocole :

Les enquêteurs définiront une adhésion au protocole ≥ 75 % comme réussie

Résultats cliniques secondaires de l'étude pilote Jours sans ventilateur à 28 jours, mortalité à 28 jours, mortalité en USI, durée du séjour en USI, trachéotomie, mortalité hospitalière, durée du séjour à l'hôpital, délire (en utilisant la méthode validée d'évaluation de la confusion pour l'USI (CAM- score ICU), jours sans délire/sans coma à 14 jours, utilisation d'antipsychotiques (dose totale), utilisation de benzodiazépines (dose totale), symptômes du trouble de stress post-traumatique 3 mois après la sortie de l'USI en utilisant l'impact validé de l'échelle d'événement révisée, besoins sédatifs et analgésiques continus pendant le séjour en USI, événements indésirables (arythmies, vomissements).

Collecte de données de l'étude pilote Des coordinateurs de recherche formés sur chaque site sélectionneront et enregistreront quotidiennement les patients admis à l'USI. Ils enregistreront les éléments suivants sur des formulaires d'abstraction de données préétablis qui seront transcrits dans un formulaire de rapport de cas en ligne sur REDCap (http://www.project-redcap.org) qui sera crypté et protégé par mot de passe. La base de données en ligne que les enquêteurs prévoient d'utiliser est entièrement conforme aux règles de la FDA et de Santé Canada en matière de gestion électronique des données.

Analyse statistique

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon du projet pilote a été calculée à l'aide d'une approche d'intervalle de confiance à 95 % pour le respect du protocole. L'observance du protocole est définie comme : (i) ne pas recevoir de kétamine en ouvert pour les patients du bras témoin ; et (ii) recevoir de la kétamine pour les patients du bras d'intervention. La limite inférieure de l'intervalle de confiance a été fixée au seuil de faisabilité (75 %) et un taux d'observance attendu (90 %) a été sélectionné sur la base d'un ECR publié précédemment24. En utilisant une puissance de 80 %, la taille de l'échantillon requise est d'au moins 48 patients. Pour être conservateur, les enquêteurs planifieront 54 patients (environ 27 par bras d'étude). Les enquêteurs ont effectué des calculs similaires pour le résultat du taux de consentement en utilisant un seuil de faisabilité de 75 % et un taux de consentement attendu de 90 %, conduisant à une taille d'échantillon identique.

Analyse de l'étude pilote KANINE Le calcul des 3 résultats de faisabilité de l'essai KANINE est indiqué dans la section des résultats ci-dessus. L'analyse et la communication des résultats suivront les directives CONSORT pour la communication des essais pilotes randomisés et de faisabilité25. Le processus d'inscription des participants et le flux tout au long de l'étude seront résumés à l'aide d'un organigramme. Les données démographiques des participants, les antécédents médicaux et les résultats secondaires seront résumés par groupe de traitement à l'aide de mesures récapitulatives descriptives : exprimées en moyenne et écart type ou médiane et interquartile pour les variables continues, en fonction de la distribution, et en nombre et en pourcentage pour les variables binaires/catégorielles.