Sedación con ketamina en la UCI (KANINE) ECA (KANINE)

Pregunta de investigación para el ECA piloto de KANINE ¿Es factible realizar un ECA más grande en pacientes adultos críticamente enfermos con ventilación mecánica que requieren sedación para investigar si una infusión complementaria de ketamina versus placebo mejora los resultados importantes del paciente?

Centros de estudio y diseño de estudios piloto Este es un ECA piloto de grupos paralelos, cegado, multicéntrico, estratificado y con asignación oculta. El resultado principal de esta prueba piloto será la viabilidad evaluada por tres resultados de tasa de consentimiento, tasa de reclutamiento y adherencia al protocolo. Los investigadores planean inscribir pacientes en 4 centros de estudio, todos ellos hospitales universitarios académicos en Ontario (St Joseph's Hospital, Mount Sinai Hospital, Juravinski Hospital y Hamilton General Hospital).

Consentimiento informado Cuando se identifica un paciente elegible, los coordinadores de la investigación se acercarán al SDM del paciente a priori para explicarle los objetivos del ensayo junto con sus riesgos y beneficios potenciales. El consentimiento informado también incluirá la descripción del protocolo del estudio, los beneficios potenciales, la duración esperada del estudio y la opción de retirarse del estudio en cualquier momento. Los investigadores han enviado nuestra solicitud REB a Clinical Trials Ontario y se encuentran en las etapas finales de la aprobación ética.

Asignación y aleatorización Una vez que los coordinadores de investigación hayan identificado a un paciente potencialmente elegible, iniciarán sesión en nuestro centro de datos centralizado. Una vez conectado, se proporcionarán indicaciones computarizadas para obtener datos de identificación preliminares. Si se cumplen los criterios de elegibilidad, se obtendrá el consentimiento a priori y el paciente será asignado aleatoriamente en una proporción de 1:1 a ketamina o placebo como complemento. La aleatorización se estratificará por sitio.

Intervenciones experimentales y de control Todos los pacientes elegibles asignados al grupo de tratamiento recibirán una infusión complementaria de ketamina a una dosis fija de 0,50 mg/kg/hora. Esto se agregará al régimen sedante y/o analgésico existente que fue seleccionado por el médico de cabecera (p. ej., propofol y/o midazolam y/o dexmedetomidina y/o fentanilo). La dosis de la infusión de sedante y/o analgésico de primera línea se ajustará para lograr la Escala de sedación y agitación de Richmond (RASS) deseada a discreción del equipo de atención médica en lugar de titular la dosis fija de ketamina.

Si el RASS del paciente es inferior al objetivo, se reducirá la dosis del fármaco sedante de primera línea. Si aún no se ha logrado el objetivo de RASS después de que el agente sedante de primera línea se haya titulado completamente y se haya suspendido, se suspenderá el fármaco del estudio. Si el RASS permanece por debajo del objetivo, el equipo sanitario volverá a evaluar al paciente para descartar otras causas de su disminución del nivel de conciencia. Si el RASS del paciente es superior al objetivo, el fármaco sedante de primera línea se ajustará según sea necesario según las indicaciones del equipo de atención médica. Si aún no se ha logrado el objetivo RASS después de que se haya optimizado el agente sedante de primera línea (según el criterio del equipo de atención médica), la dosis del fármaco del estudio no se ajustará y, en su lugar, el equipo de atención médica puede considerar bolos del medicamento primario. agente sedante o una tercera infusión de sedante o analgésico distinto de la ketamina.

A menos que se cumplan los criterios de suspensión anteriores, el fármaco del estudio continuará durante un máximo de 14 días o hasta que el paciente sea extubado, haya sido sometido a una traqueostomía o haya muerto, lo que ocurra primero. Si los pacientes son reintubados o reingresados ​​en la UCI, no serán elegibles para reanudar el ensayo ni el fármaco del estudio. Sin embargo, si un paciente permanece intubado después de la sedación de primera línea y se ha retirado el fármaco del estudio, y necesita reanudar los sedantes, se puede reiniciar el fármaco del estudio. El fármaco del estudio continuará durante un máximo de 14 días, ya que la mayoría de los pacientes intubados en ese momento han sido extubados o han pasado a una traqueotomía. Si un paciente se somete a una traqueostomía durante su estadía inicial en la UCI, se suspenderá el fármaco del estudio. No se permitirá la ketamina de etiqueta abierta mientras el paciente esté recibiendo el fármaco del estudio. Si se utiliza ketamina de etiqueta abierta en esta circunstancia, se considerará y registrará como una violación del protocolo.

Intervenciones de control Los pacientes asignados al azar a placebo recibirán solución salina normal en una bolsa de 150 ml que tendrá un aspecto idéntico a la infusión de ketamina. Los proveedores de atención médica seguirán el mismo cuadro de titulación de sedación descrito en la Figura 3 y en la sección Intervenciones experimentales. Los investigadores no permitirán el uso de ketamina de etiqueta abierta en ambos grupos de tratamiento.

Cegamiento La asignación de pacientes estará cegada a los médicos tratantes, enfermeras, pacientes, bioestadísticos asociados con el estudio, investigadores del sitio y coordinadores de investigación que recopilan los datos.

Resultados

Resultados primarios de viabilidad del estudio piloto El resultado principal del ensayo piloto KANINE es la viabilidad, que se juzgará por 3 resultados de tasa de reclutamiento, tasa de consentimiento y adherencia al protocolo.

Tasa de reclutamiento:

Los investigadores definen una tasa de reclutamiento exitosa de 0,5 pacientes por centro por mes durante la duración del ensayo (o 2 pacientes por mes en total en los 4 centros).

Tasa de consentimiento:

Los investigadores definirán una tasa de consentimiento >75% como exitosa.

Cumplimiento del protocolo:

Los investigadores definirán como exitosa una adherencia al protocolo ≥75%.

Estudio piloto Resultados clínicos secundarios Días sin ventilador a los 28 días, mortalidad a los 28 días, mortalidad en la UCI, duración de la estancia en la UCI, traqueostomía, mortalidad hospitalaria, duración de la estancia hospitalaria, delirio (utilizando el método validado de evaluación de la confusión para la UCI (CAM- UCI), días libres de delirio/libre de coma a los 14 días, uso de antipsicóticos (dosis total), uso de benzodiazepinas (dosis total), Síntomas del trastorno de estrés postraumático 3 meses después del alta de la UCI utilizando la escala revisada de impacto de eventos validada, requisitos de sedantes y analgésicos continuos durante la estancia en la UCI, eventos adversos (arritmias, vómitos).

Recopilación de datos del estudio piloto Coordinadores de investigación capacitados en cada sitio evaluarán y registrarán diariamente a los pacientes admitidos en la UCI. Registrarán lo siguiente en formularios de extracción de datos preestablecidos que se transcribirán en un formulario de informe de caso basado en la web en REDCap (http://www.project-redcap.org). que estará encriptado y protegido con contraseña. La base de datos en línea que los investigadores planean utilizar cumple plenamente con las normas de la FDA y Health Canada para la gestión de datos electrónicos.

Análisis estadístico

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra para el piloto se calculó utilizando un enfoque de intervalo de confianza del 95% para el cumplimiento del protocolo. El cumplimiento del protocolo se define como: (i) no recibir ketamina de forma abierta para los pacientes del grupo de control; y (ii) recibir ketamina para los pacientes del grupo de intervención. El límite inferior del intervalo de confianza se estableció en el umbral de viabilidad (75%) y se seleccionó una tasa de cumplimiento esperada (90%) basándose en un ECA publicado previamente24. Utilizando una potencia del 80%, el tamaño de muestra requerido es de al menos 48 pacientes. Para ser conservadores, los investigadores planificarán 54 pacientes (aproximadamente 27 por grupo de estudio). Los investigadores realizaron cálculos similares para el resultado de la tasa de consentimiento utilizando un umbral de viabilidad del 75 % y una tasa de consentimiento esperada del 90 %, lo que condujo a un número de tamaño de muestra idéntico.

Análisis del estudio piloto de KANINE El cálculo de los 3 resultados de viabilidad del ensayo KANINE se indica en la sección de resultados anterior. El análisis y la presentación de informes de resultados seguirán las directrices CONSORT para la presentación de informes de ensayos piloto aleatorios y de viabilidad25. El proceso de inscripción de participantes y el flujo a lo largo del estudio se resumirá mediante un diagrama de flujo. Los datos demográficos, el historial médico y los resultados secundarios de los participantes se resumirán por grupo de tratamiento utilizando medidas de resumen descriptivas: expresadas como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartil para variables continuas, según la distribución, y número y porcentaje para variables binarias/categóricas.