Sedazione con ketamina nell'unità di terapia intensiva (KANINE) RCT (KANINE)

Domanda di ricerca per l'RCT pilota KANINE È possibile eseguire un RCT più ampio in pazienti critici adulti ventilati meccanicamente che necessitano di sedazione per indagare se un'infusione aggiuntiva di ketamina rispetto al placebo migliora i risultati importanti del paziente?

Progettazione di studi pilota e centri di studio Si tratta di un RCT pilota a gruppi paralleli multicentrico, stratificato, con allocazione nascosta e in cieco. L'esito principale di questo studio pilota sarà la fattibilità valutata in base a tre esiti: tasso di consenso, tasso di reclutamento e aderenza al protocollo. I ricercatori prevedono di arruolare pazienti in 4 centri di studio che sono tutti ospedali accademici universitari in Ontario (St Joseph's Hospital, Mount Sinai Hospital, Juravinski Hospital e Hamilton General Hospital).

Consenso informato Quando viene identificato un paziente idoneo, i coordinatori della ricerca si avvicineranno a priori all'SDM del paziente per spiegare gli obiettivi dello studio insieme ai suoi potenziali rischi e benefici. Il consenso informato includerà anche la descrizione del protocollo di studio, i potenziali benefici, la durata prevista dello studio e l'opzione di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Gli investigatori hanno presentato la nostra domanda REB a Clinical Trials Ontario e sono nelle fasi finali dell'approvazione etica.

Assegnazione e randomizzazione Una volta che i coordinatori della ricerca hanno identificato un paziente potenzialmente idoneo, accederanno al nostro data center centralizzato. Una volta effettuato il collegamento verranno forniti dei suggerimenti informatizzati per i dati identificativi preliminari. Se i criteri di ammissibilità vengono soddisfatti, verrà ottenuto il consenso a priori e il paziente verrà assegnato in modo casuale in un rapporto 1:1 alla ketamina aggiuntiva o al placebo. La randomizzazione sarà stratificata per sito.

Interventi sperimentali e di controllo Tutti i pazienti idonei assegnati al gruppo di trattamento riceveranno un'infusione aggiuntiva di ketamina a una dose fissa di 0,50 mg/kg/ora. Questo verrà aggiunto al regime sedativo e/o analgesico esistente selezionato dal medico al letto del paziente (ad esempio, propofol e/o midazolam e/o dexmedetomidina e/o fentanil). Il dosaggio dell'infusione di sedativo e/o analgesico di prima linea sarà titolato per raggiungere la scala di sedazione dell'agitazione di Richmond (RASS) desiderata a discrezione del team sanitario piuttosto che titolare la dose fissa di ketamina.

Se il RASS del paziente è inferiore all'obiettivo, il farmaco sedativo di prima linea verrà ridotto. Se l'obiettivo RASS non è stato ancora raggiunto dopo che l'agente sedativo di prima linea è stato ridotto completamente e interrotto, il farmaco in studio verrà interrotto. Se il RASS rimane inferiore all'obiettivo, l'équipe sanitaria rivaluterà il paziente per escludere altre cause del ridotto livello di coscienza. Se il RASS del paziente è superiore all'obiettivo, il farmaco sedativo di prima linea verrà titolato secondo necessità sotto la direzione dell'équipe sanitaria. Se l'obiettivo RASS non è stato ancora raggiunto dopo che l'agente sedativo di prima linea è stato ottimizzato (a discrezione del team sanitario), la dose del farmaco in studio non verrà aggiustata e, invece, il team sanitario potrà prendere in considerazione boli del farmaco primario agente sedativo o una terza infusione di sedativo o analgesico non ketaminico.

A meno che non soddisfi i criteri di interruzione di cui sopra, il farmaco in studio continuerà per un massimo di 14 giorni o finché il paziente non verrà estubato, sarà stato sottoposto a tracheotomia o sarà deceduto, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Se i pazienti vengono reintubati o riammessi in terapia intensiva, non saranno idonei a riprendere la sperimentazione né il farmaco in studio. Tuttavia, se un paziente rimane intubato dopo la sedazione di prima linea e la sospensione del farmaco in studio e ha bisogno di riprendere i sedativi, il farmaco in studio può essere ripreso. Il farmaco in studio continuerà per un massimo di 14 giorni poiché la maggior parte dei pazienti intubati in quel momento sono stati estubati o sottoposti a tracheostomia. Se un paziente viene sottoposto a tracheotomia durante la degenza in terapia intensiva, il farmaco in studio verrà interrotto. La ketamina in aperto non sarà consentita mentre il paziente riceve il farmaco in studio. Se in questa circostanza viene utilizzata ketamina in aperto, ciò verrà considerato e registrato come una violazione del protocollo.

Interventi di controllo I pazienti randomizzati al placebo riceveranno soluzione salina normale in una sacca da 150 ml che avrà un aspetto identico all'infusione di ketamina. Gli operatori sanitari seguiranno la stessa tabella di titolazione della sedazione delineata nella Figura 3 e nella sezione Interventi sperimentali. I ricercatori non consentiranno l'uso di ketamina in aperto in entrambi i gruppi di trattamento.

In cieco L'assegnazione dei pazienti sarà effettuata in cieco rispetto ai medici curanti, agli infermieri, ai pazienti, ai biostatistici associati allo studio, ai ricercatori del sito e ai coordinatori della ricerca che raccolgono i dati.

Risultati

Risultati di fattibilità primari dello studio pilota Il risultato principale della sperimentazione pilota KANINE è la fattibilità, che sarà giudicata in base a 3 risultati: tasso di reclutamento, tasso di consenso e aderenza al protocollo.

Tasso di reclutamento:

I ricercatori definiscono un tasso di reclutamento riuscito di 0,5 pazienti per centro al mese per tutta la durata dello studio (o 2 pazienti al mese in totale nei 4 centri).

Tasso di consenso:

Gli investigatori definiranno un tasso di consenso> 75% come positivo.

Aderenza al protocollo:

Gli investigatori definiranno un'adesione al protocollo ≥75% come riuscita

Risultati clinici secondari dello studio pilota Giorni senza ventilazione a 28 giorni, mortalità a 28 giorni, mortalità in terapia intensiva, durata della degenza in terapia intensiva, tracheostomia, mortalità ospedaliera, durata della degenza ospedaliera, delirio (utilizzando il metodo convalidato di valutazione della confusione per la terapia intensiva (CAM- punteggio ICU), giorni liberi da delirio/coma a 14 giorni, uso di antipsicotici (dosaggio totale), uso di benzodiazepine (dosaggio totale), sintomi di disturbo da stress post-traumatico a 3 mesi dalla dimissione dall'unità di terapia intensiva utilizzando la scala validata Impact of Event Scale-Revised, requisiti sedativi e analgesici continui durante la permanenza in unità di terapia intensiva, eventi avversi (aritmie, vomito).

Raccolta dati dello studio pilota I coordinatori di ricerca formati in ciascun sito esamineranno e registreranno quotidianamente i pazienti ricoverati in terapia intensiva. Registreranno quanto segue su moduli di astrazione dei dati prestabiliti che saranno trascritti in un modulo di segnalazione del caso basato sul web su REDCap (http://www.project-redcap.org) che sarà crittografato e protetto da password. Il database online che i ricercatori intendono utilizzare è pienamente conforme alle norme della FDA e di Health Canada per la gestione elettronica dei dati.

Analisi statistica

Dimensione del campione La dimensione del campione per il progetto pilota è stata calcolata utilizzando un approccio con intervallo di confidenza del 95% per l'aderenza al protocollo. L'aderenza al protocollo è definita come: (i) non ricevere ketamina in aperto per i pazienti nel braccio di controllo; e (ii) ricevere ketamina per i pazienti nel braccio di intervento. Il limite inferiore per l'intervallo di confidenza è stato fissato alla soglia di fattibilità (75%) e un tasso di aderenza atteso (90%) è stato selezionato sulla base di un RCT24 pubblicato in precedenza. Utilizzando una potenza dell'80%, la dimensione del campione richiesta è di almeno 48 pazienti. Per essere prudenti, gli investigatori pianificheranno 54 pazienti (circa 27 per braccio di studio). I ricercatori hanno eseguito calcoli simili per il risultato del tasso di consenso utilizzando una soglia di fattibilità del 75% e un tasso di consenso atteso del 90%, portando a un numero di dimensioni del campione identico.

Analisi dello studio pilota KANINE Il calcolo dei 3 risultati di fattibilità per lo studio KANINE è indicato nella sezione dei risultati sopra. L'analisi e la rendicontazione dei risultati seguiranno le linee guida CONSORT per la rendicontazione di studi pilota randomizzati e di fattibilità25. Il processo di iscrizione dei partecipanti e il flusso durante lo studio saranno riepilogati utilizzando un diagramma di flusso. I dati demografici dei partecipanti, l'anamnesi e gli esiti secondari saranno riepilogati per gruppo di trattamento utilizzando misure di riepilogo descrittivo: espresse come media e deviazione standard o mediana e intervallo interquartile per variabili continue, a seconda della distribuzione, e numero e percentuale per variabili binarie/categoriali.