Ketamin-Sedierung auf der Intensivstation (KANINE) RCT (KANINE)

Forschungsfrage für die KANINE-Pilot-RCT Ist es möglich, eine größere RCT bei mechanisch beatmeten erwachsenen kritisch kranken Patienten durchzuführen, die eine Sedierung benötigen, um zu untersuchen, ob eine zusätzliche Ketamininfusion im Vergleich zu Placebo die wichtigen Ergebnisse des Patienten verbessert?

Design- und Studienzentren für Pilotstudien Dies ist eine multizentrische, geschichtete, zuteilungsverdeckte, verblindete Parallelgruppen-Pilot-RCT. Das primäre Ergebnis dieses Pilotversuchs wird die Machbarkeit sein, die anhand der drei Ergebnisse Zustimmungsrate, Rekrutierungsrate und Protokolleinhaltung bewertet wird. Die Forscher planen, Patienten in 4 Studienzentren aufzunehmen, bei denen es sich allesamt um akademische Lehrkrankenhäuser in Ontario handelt (St. Joseph's Hospital, Mount Sinai Hospital, Juravinski Hospital und Hamilton General Hospital).

Einverständniserklärung Wenn ein geeigneter Patient identifiziert wird, wenden sich die Forschungskoordinatoren a priori an den SDM des Patienten, um die Ziele der Studie sowie ihre potenziellen Risiken und Vorteile zu erläutern. Die Einverständniserklärung umfasst außerdem die Beschreibung des Studienprotokolls, potenzielle Vorteile, die voraussichtliche Dauer der Studie und die Möglichkeit, jederzeit aus der Studie auszusteigen. Die Prüfer haben unseren REB-Antrag bei Clinical Trials Ontario eingereicht und befinden sich in der letzten Phase der Ethikgenehmigung.

Zuteilung und Randomisierung Sobald die Forschungskoordinatoren einen potenziell geeigneten Patienten identifiziert haben, melden sie sich bei unserem zentralen Datenzentrum an. Sobald die Verbindung hergestellt ist, werden computergestützte Eingabeaufforderungen zur Eingabe vorläufiger Identifizierungsdaten ausgegeben. Wenn die Zulassungskriterien erfüllt sind, wird von vornherein eine Einwilligung eingeholt und der Patient wird nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder zusätzlich Ketamin oder Placebo zugeteilt. Die Randomisierung wird nach Standort geschichtet.

Experimentelle und Kontrollinterventionen Alle geeigneten Patienten, die der Behandlungsgruppe zugeordnet sind, erhalten zusätzlich eine Ketamininfusion mit einer festen Dosis von 0,50 mg/kg/Stunde. Dies wird zu dem bestehenden sedierenden und/oder schmerzstillenden Regime hinzugefügt, das vom Kliniker am Krankenbett ausgewählt wurde (z. B. Propofol und/oder Midazolam und/oder Dexmedetomidin und/oder Fentanyl). Die Dosierung der sedierenden und/oder schmerzstillenden Erstlinieninfusion wird nach Ermessen des Gesundheitsteams titriert, um die gewünschte Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) zu erreichen, anstatt die feste Ketamindosis zu titrieren.

Wenn der RASS des Patienten unter dem Ziel liegt, wird das Sedativum der ersten Wahl heruntertitriert. Wenn das Ziel RASS immer noch nicht erreicht wurde, nachdem das Sedativum der ersten Wahl vollständig heruntertitriert und abgesetzt wurde, wird das Studienmedikament abgesetzt. Bleibt der RASS unter dem Zielwert, wird das Gesundheitsteam den Patienten erneut untersuchen, um andere Ursachen für seinen verminderten Bewusstseinsgrad auszuschließen. Wenn der RASS des Patienten über dem Ziel liegt, wird das Beruhigungsmittel der ersten Wahl auf Anweisung des Gesundheitsteams nach Bedarf erhöht. Wenn das RASS-Ziel nach der Optimierung des Beruhigungsmittels der ersten Wahl immer noch nicht erreicht wurde (basierend auf dem Ermessen des Gesundheitsteams), wird die Dosis des Studienmedikaments nicht angepasst und das Gesundheitsteam kann stattdessen Boli des Primärmedikaments in Betracht ziehen Beruhigungsmittel oder eine dritte ketaminfreie Beruhigungs- oder Analgetikuminfusion.

Sofern die oben genannten Abbruchkriterien nicht erfüllt sind, wird das Studienmedikament für maximal 14 Tage oder bis der Patient extubiert wird, sich einer Tracheotomie unterzogen hat oder gestorben ist, je nachdem, was zuerst eintritt. Wenn Patienten erneut intubiert oder erneut auf die Intensivstation aufgenommen werden, sind sie nicht berechtigt, die Studie fortzusetzen oder das Medikament zu untersuchen. Wenn ein Patient jedoch nach dem Absetzen der Erstlinien-Sedierung und des Studienmedikaments intubiert bleibt und er die Sedierung wieder aufnehmen muss, kann die Einnahme des Studienmedikaments wieder aufgenommen werden. Das Studienmedikament wird maximal 14 Tage lang fortgesetzt, da die meisten intubierten Patienten zu diesem Zeitpunkt entweder extubiert oder auf eine Tracheotomie umgestellt wurden. Wenn sich ein Patient während seines Indexaufenthalts auf der Intensivstation einer Tracheotomie unterzieht, wird die Einnahme des Studienmedikaments abgebrochen. Open-Label-Ketamin ist nicht zugelassen, solange der Patient das Studienmedikament erhält. Wenn in diesem Fall offenes Ketamin verwendet wird, wird dies als Protokollverstoß gewertet und protokolliert.

Kontrollinterventionen Patienten, die randomisiert einer Placebogruppe zugewiesen wurden, erhalten normale Kochsalzlösung in einem 150-ml-Beutel, der genauso aussieht wie die Ketamininfusion. Gesundheitsdienstleister folgen demselben Sedierungstitrationsdiagramm, das in Abbildung 3 und im Abschnitt „Experimentelle Interventionen“ dargestellt ist. Die Ermittler werden den offenen Ketaminkonsum in beiden Behandlungsgruppen verbieten.

Verblindung Die Patientenzuteilung erfolgt blind gegenüber behandelnden Ärzten, Pflegekräften, Patienten, den mit der Studie verbundenen Biostatistikern, Prüfärzten vor Ort und den Forschungskoordinatoren, die die Daten sammeln.

Ergebnisse

Primäre Machbarkeitsergebnisse der Pilotstudie Das primäre Ergebnis des KANINE-Pilotversuchs ist die Machbarkeit, die anhand von drei Ergebnissen beurteilt wird: Rekrutierungsrate, Einwilligungsrate und Protokolleinhaltung.

Rekrutierungsquote:

Die Forscher definieren eine erfolgreiche Rekrutierungsrate von 0,5 Patienten pro Zentrum und Monat über die Dauer der Studie (oder insgesamt 2 Patienten pro Monat in den 4 Zentren).

Zustimmungsrate:

Die Ermittler werden eine Zustimmungsrate von >75 % als erfolgreich definieren.

Einhaltung des Protokolls:

Die Prüfärzte definieren eine Protokolleinhaltung von ≥75 % als erfolgreich

Sekundäre klinische Ergebnisse der Pilotstudie: Beatmungsfreie Tage nach 28 Tagen, 28-Tage-Mortalität, Sterblichkeit auf der Intensivstation, Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, Tracheotomie, Krankenhaussterblichkeit, Aufenthaltsdauer im Krankenhaus, Delir (unter Verwendung der validierten Verwirrungsbewertungsmethode für die Intensivstation (CAM-) ICU-Score, delifreie/komafreie Tage nach 14 Tagen, Verwendung von Antipsychotika (Gesamtdosis), Verwendung von Benzodiazepinen (Gesamtdosis), Symptome einer posttraumatischen Belastungsstörung 3 Monate nach der Entlassung aus der Intensivstation unter Verwendung der validierten Impact of Event Scale-Revised, kontinuierlicher Bedarf an Sedativa und Analgetika während des Aufenthalts auf der Intensivstation, unerwünschte Ereignisse (Arrhythmien, Erbrechen).

Datenerhebung für Pilotstudien: Ausgebildete Forschungskoordinatoren an jedem Standort überprüfen und protokollieren täglich Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen werden. Sie werden Folgendes auf vorgefertigten Datenabstraktionsformularen aufzeichnen, die in ein webbasiertes Fallberichtsformular auf REDCap (http://www.project-redcap.org) übertragen werden. das wird verschlüsselt und passwortgeschützt sein. Die Online-Datenbank, die die Forscher nutzen wollen, entspricht vollständig den FDA- und Health Canada-Vorschriften für die elektronische Datenverwaltung.

Statistische Analyse

Stichprobengröße Die Stichprobengröße für das Pilotprojekt wurde unter Verwendung eines 95 %-Konfidenzintervallansatzes für die Einhaltung des Protokolls berechnet. Die Einhaltung des Protokolls ist definiert als: (i) kein unverblindeter Erhalt von Ketamin für Patienten im Kontrollarm; und (ii) Erhalt von Ketamin für Patienten im Interventionsarm. Die Untergrenze für das Konfidenzintervall wurde auf den Schwellenwert für die Machbarkeit (75 %) festgelegt und eine erwartete Einhaltungsrate (90 %) wurde basierend auf einem zuvor veröffentlichten RCT24 ausgewählt. Bei einer Trennschärfe von 80 % beträgt die erforderliche Stichprobengröße mindestens 48 Patienten. Um konservativ zu sein, planen die Forscher 54 Patienten (ungefähr 27 pro Studienarm). Die Forscher führten ähnliche Berechnungen für das Ergebnis der Einwilligungsrate durch, wobei sie einen Machbarkeitsschwellenwert von 75 % und eine erwartete Einwilligungsrate von 90 % verwendeten, was zu einer identischen Stichprobengröße führte.

Analyse der KANINE-Pilotstudie Die Berechnung der drei Machbarkeitsergebnisse für die KANINE-Studie ist im Abschnitt „Ergebnisse“ oben aufgeführt. Die Analyse und Berichterstattung der Ergebnisse folgt den CONSORT-Richtlinien für die Berichterstattung über randomisierte Pilot- und Machbarkeitsstudien25. Der Prozess der Teilnehmerregistrierung und der Verlauf der Studie werden anhand eines Flussdiagramms zusammengefasst. Demografische Daten der Teilnehmer, Krankengeschichte und sekundäre Ergebnisse werden anhand deskriptiver zusammenfassender Maßnahmen nach Behandlungsgruppe zusammengefasst: ausgedrückt als Mittelwert und Standardabweichung oder Median und Interquartilbereich für kontinuierliche Variablen, abhängig von der Verteilung, und Anzahl und Prozent für binäre/kategoriale Variablen.