Ketamin-sedation på intensivafdelingen (KANINE) RCT (KANINE)

Forskningsspørgsmål til KANINE Pilot RCT Er det muligt at udføre en større RCT hos mekanisk ventilerede voksne kritisk syge patienter, der har behov for sedation for at undersøge, om en supplerende ketamininfusion versus placebo forbedrer patientens vigtige resultater?

Pilotstudiedesign og studiecentre Dette er et multicenter, lagdelt, allokeringsskjult, blindet parallelgruppepilot-RCT. Det primære resultat for dette pilotforsøg vil være gennemførlighed vurderet ud fra tre udfald af samtykkerate, rekrutteringsrate og protokoloverholdelse. Efterforskerne planlægger at indskrive patienter på 4 studiecentre, som alle er akademiske undervisningshospitaler i Ontario (St Joseph's Hospital, Mount Sinai Hospital, Juravinski Hospital og Hamilton General Hospital).

Informeret samtykke Når en kvalificeret patient er identificeret, vil forskningskoordinatorer henvende sig til patientens SDM a priori for at forklare forsøgets mål sammen med dets potentielle risici og fordele. Det informerede samtykke vil også omfatte beskrivelsen af ​​undersøgelsesprotokol, potentielle fordele, forventet længde af undersøgelsen og muligheden for at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid. Efterforskerne har indsendt vores REB-ansøgning til Clinical Trials Ontario og er de sidste stadier af etisk godkendelse.

Tildeling og randomisering Når forskningskoordinatorerne har identificeret en potentielt kvalificeret patient, vil de logge ind på vores centraliserede datacenter. Når den er tilsluttet, vil der blive givet computeriserede prompter for foreløbige identifikationsdata. Hvis berettigelseskriterierne er opfyldt, vil der blive indhentet a priori samtykke, og patienten vil blive tilfældigt allokeret i forholdet 1:1 til enten supplerende ketamin eller placebo. Randomisering vil blive stratificeret efter websted.

Eksperimentelle og kontrolinterventioner Alle kvalificerede patienter tildelt behandlingsgruppen vil modtage en supplerende ketamininfusion med en fast dosis på 0,50 mg/kg/time. Dette vil blive tilføjet til det eksisterende sedative og/eller smertestillende regime, som blev valgt af sengelægen (f.eks. propofol og/eller midazolam og/eller dexmedetomidin og/eller fentanyl). Doseringen af ​​den førstelinjes beroligende og/eller smertestillende infusion vil blive titreret for at opnå den ønskede Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) efter sundhedsteamets skøn i stedet for at titrere den faste dosis ketamin.

Hvis patientens RASS er lavere end målet, vil det beroligende lægemiddel i første linje blive titreret ned. Hvis målet RASS stadig ikke er nået, efter at det beroligende middel i første linje er blevet titreret helt ned og stoppet, vil undersøgelsesmidlet blive afbrudt. Hvis RASS forbliver lavere end målet, vil sundhedsteamet revurdere patienten for at udelukke andre årsager til deres nedsatte bevidsthedsniveau. Hvis patientens RASS er højere end målet, vil det beroligende lægemiddel i første linje blive titreret op efter behov efter anvisning fra sundhedsteamet. Hvis målet RASS stadig ikke er blevet nået, efter at det beroligende middel i første linje er blevet optimeret (baseret på sundhedsteamets skøn), vil dosis af undersøgelseslægemidlet ikke blive justeret, og i stedet kan sundhedsteamet overveje bolus af den primære beroligende middel eller en tredje ikke-ketamin beroligende eller analgetisk infusion.

Medmindre det opfylder stopkriterierne ovenfor, vil undersøgelseslægemidlet fortsætte i maksimalt 14 dage, eller indtil patienten er ekstuberet, har gennemgået en trakeostomi eller er død, alt efter hvad der indtræffer først. Hvis patienter re-intuberes eller genindlægges på intensivafdelingen, vil de ikke være berettiget til at genoptage forsøget eller studielægemidlet. Men hvis en patient forbliver intuberet efter deres førstelinjesedation og undersøgelseslægemidlet er vænnet fra, og de skal genoptage beroligende medicin, kan undersøgelseslægemidlet genstartes. Undersøgelseslægemidlet vil fortsætte i maksimalt 14 dage, da de fleste intuberede patienter på det tidspunkt enten er blevet ekstuberet eller overgået til en trakeostomi. Hvis en patient gennemgår en trakeostomi under deres indeks-ICU-ophold, stopper undersøgelseslægemidlet. Open-label ketamin vil blive afvist, mens patienten modtager undersøgelseslægemidlet. Hvis åben-label ketamin anvendes i denne omstændighed, vil det blive betragtet som og registreret som en protokolbrud.

Kontrolinterventioner Patienter randomiseret til placebo vil modtage normalt saltvand i en 150 ml pose, der vil se identisk ud med ketamininfusionen. Sundhedsudbydere vil følge det samme sedationstitreringsdiagram som skitseret i figur 3 og i afsnittet om eksperimentelle indgreb. Efterforskerne vil forbyde åben-label brug af ketamin i begge behandlingsgrupper.

Blænding Patienttildeling vil blive blindet over for behandlende læger, sygeplejersker, patienter, biostatistikerne, der er tilknyttet undersøgelsen, stedets efterforskere og forskningskoordinatorerne, der indsamler dataene.

Resultater

Primære gennemførlighedsresultater for pilotundersøgelser Det primære resultat for KANINE-pilotforsøget er gennemførlighed, som vil blive bedømt ud fra 3 resultater af rekrutteringsrate, samtykkeprocent og protokoloverholdelse.

Rekrutteringsgrad:

Efterforskerne definerer en succesfuld rekrutteringsrate på 0,5 patienter pr. center pr. måned i løbet af forsøgets varighed (eller 2 patienter pr. måned samlet på tværs af de 4 centre).

Samtykkefrekvens:

Efterforskerne vil definere >75 % samtykkeprocent som vellykket.

Protokoloverholdelse:

Efterforskerne vil definere ≥75 % protokoloverholdelse som vellykket

Pilotundersøgelse Sekundære kliniske resultater Ventilatorfri dage efter 28 dage, 28-dages mortalitet, ICU-dødelighed, ICU-opholdslængde, trakeostomi, hospitalsdødelighed, hospitalsopholdslængde, delirium (ved brug af den validerede Confusion Assessment Method for ICU (CAM- ICU) score, delirium-fri/koma-fri dage efter 14 dage, brug af antipsykotika (i alt dosering), brug af benzodiazepiner (total dosis), symptomer på posttraumatisk stresslidelse 3 måneder efter ICU-udskrivning ved brug af den validerede Impact of Event Scale-Revised, kontinuerlige beroligende og analgetiske krav under intensivophold, bivirkninger (arytmier, opkastninger) .

Pilotundersøgelsesdataindsamling Uddannede forskningskoordinatorer på hvert sted vil screene og logge patienter indlagt på intensivafdelingen dagligt. De vil registrere følgende på præ-etablerede dataabstraktionsformularer, der vil blive transskriberet til en webbaseret case-rapportformular på REDCap (http://www.project-redcap.org) som vil være krypteret og adgangskodebeskyttet. Den onlinedatabase, som efterforskerne planlægger at bruge, overholder fuldt ud FDA og Health Canadas regler for elektronisk datahåndtering.

Statistisk Analyse

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen for piloten blev beregnet ved hjælp af en 95 % konfidensintervaltilgang til protokoloverholdelse. Protokoloverholdelse er defineret som: (i) ikke at modtage åbent ketamin til patienter i kontrolarmen; og (ii) modtagelse af ketamin til patienter i interventionsarmen. Den nedre grænse for konfidensintervallet blev sat til tærsklen for gennemførlighed (75%), og en forventet overholdelsesrate (90%) blev valgt baseret på en tidligere offentliggjort RCT24. Ved at bruge en styrke på 80 % er den krævede stikprøvestørrelse på mindst 48 patienter. For at være konservative vil investgiatorerne planlægge 54 patienter (ca. 27 pr. undersøgelsesarm). Efterforskerne udførte lignende beregninger for resultatet af samtykkeprocenten ved at bruge en gennemførlighedstærskel på 75 % og en forventet samtykkeprocent på 90 %, hvilket førte til et identisk stikprøvestørrelsestal.

KANINE-pilotundersøgelsesanalyse Beregning af de 3 gennemførlighedsresultater for KANINE-forsøget er noteret i resultatafsnittet ovenfor. Analysen og rapporteringen af ​​resultater vil følge CONSORTs retningslinjer for rapportering af randomiserede pilot- og feasibility-forsøg25. Processen med deltagertilmelding og flow gennem hele undersøgelsen vil blive opsummeret ved hjælp af et flowdiagram. Deltagerdemografi, sygehistorie og sekundære resultater vil blive opsummeret efter behandlingsgruppe ved hjælp af beskrivende opsummerende mål: udtrykt som middelværdi og standardafvigelse eller median- og interkvartilområde for kontinuerlige variable, afhængigt af fordelingen, og antal og procent for binære/kategoriske variable.