Кетаминовая седация в отделениях интенсивной терапии (KANINE), РКИ (KANINE)

Исследовательский вопрос для пилотного РКИ KANINE. Возможно ли провести более масштабное РКИ среди взрослых пациентов в критическом состоянии, находящихся на искусственной вентиляции легких и нуждающихся в седации, чтобы выяснить, улучшает ли дополнительная инфузия кетамина по сравнению с плацебо важные исходы для пациентов?

План пилотного исследования и исследовательские центры Это многоцентровое, стратифицированное, скрытое распределение, слепое пилотное рандомизированное исследование в параллельных группах. Основным результатом этого пилотного исследования будет его осуществимость, оцененная по трем результатам: процент согласия, уровень набора участников и соблюдение протокола. Исследователи планируют набрать пациентов в 4 учебных центра, которые являются академическими учебными больницами Онтарио (больница Святого Иосифа, больница Маунт-Синай, больница Джуравински и больница общего профиля Гамильтона).

Информированное согласие После того, как будет выявлен подходящий пациент, координаторы исследования заранее обратятся к SDM пациента, чтобы объяснить цели исследования, а также его потенциальные риски и преимущества. Информированное согласие также будет включать описание протокола исследования, потенциальные преимущества, ожидаемую продолжительность исследования и возможность выйти из исследования в любое время. Исследователи подали нашу заявку REB в Clinical Trials Ontario и находятся на заключительном этапе этического одобрения.

Распределение и рандомизация Как только координаторы исследования определят потенциально подходящего пациента, они войдут в наш централизованный центр обработки данных. После подключения будут выданы компьютеризированные запросы для предварительной идентификации данных. Если критерии отбора соблюдены, будет получено априорное согласие, и пациент будет случайным образом распределен в соотношении 1:1 либо к дополнительному кетамину, либо к плацебо. Рандомизация будет стратифицирована по местам.

Экспериментальные и контрольные вмешательства. Все подходящие пациенты, включенные в группу лечения, получат дополнительную инфузию кетамина в фиксированной дозе 0,50 мг/кг/час. Это будет добавлено к существующему режиму седативных и/или анальгетических средств, выбранному лечащим врачом (например, пропофол, и/или мидазолам, и/или дексмедетомидин, и/или фентанил). Дозировка седативного и/или анальгетического средства первой линии будет титроваться для достижения желаемой шкалы седативного эффекта Ричмонда (RASS) по усмотрению медицинской бригады, вместо титрования фиксированной дозы кетамина.

Если RASS пациента ниже целевого значения, седативный препарат первой линии будет титрован в сторону понижения. Если цель RASS все еще не достигнута после того, как седативный препарат первой линии был полностью титрован и прекращен, прием исследуемого препарата будет прекращен. Если RASS остается ниже целевого значения, медицинская бригада проведет повторную оценку пациента, чтобы исключить другие причины снижения уровня сознания. Если RASS пациента выше целевого значения, седативный препарат первой линии будет увеличен по мере необходимости по указанию медицинской бригады. Если цель RASS все еще не достигнута после оптимизации седативного препарата первой линии (по усмотрению медицинской бригады), доза исследуемого препарата не будет корректироваться, и вместо этого медицинская бригада может рассмотреть возможность болюсного введения основного препарата. седативного средства или третью инфузию седативного или обезболивающего средства, не содержащего кетамина.

Если не соблюдены вышеуказанные критерии остановки, прием исследуемого препарата будет продолжаться максимум 14 дней или до тех пор, пока пациент не будет экстубирован, не подвергнут трахеостомии или не умрет, в зависимости от того, что произойдет раньше. Если пациенты будут повторно интубированы или повторно госпитализированы в отделение интенсивной терапии, они не будут иметь права на возобновление исследования или исследуемого препарата. Однако, если пациент остается интубированным после седации первой линии и прекращения приема исследуемого препарата, и ему необходимо возобновить прием седативных препаратов, прием исследуемого препарата можно возобновить. Исследуемый препарат будет продолжаться максимум 14 дней, поскольку большинство интубированных пациентов к этому моменту либо были экстубированы, либо переведены на трахеостому. Если пациенту будет выполнена трахеостомия во время его основного пребывания в отделении интенсивной терапии, прием исследуемого препарата будет прекращен. Кетамин с открытой этикеткой будет запрещен, пока пациент получает исследуемый препарат. Если в таких обстоятельствах используется кетамин по открытой этикетке, это будет рассматриваться и регистрироваться как нарушение протокола.

Контрольные вмешательства Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, будут получать физиологический раствор в пакете емкостью 150 мл, который будет выглядеть идентично инфузии кетамина. Медицинские работники будут следовать той же схеме титрования седативного препарата, которая представлена ​​на рисунке 3 и в разделе «Экспериментальные вмешательства». Исследователи запретят открытое использование кетамина в обеих группах лечения.

Слепое распределение пациентов будет скрыто от лечащих врачей, медсестер, пациентов, специалистов по биостатистике, связанных с исследованием, исследователей на местах и ​​координаторов исследования, собирающих данные.

Результаты

Первичные результаты технико-экономического обоснования пилотного исследования Основным результатом пилотного исследования KANINE является осуществимость, которая будет оцениваться по трем результатам: процент набора участников, уровень согласия и соблюдение протокола.

Скорость набора:

Исследователи определяют показатель успешного набора в 0,5 пациентов на центр в месяц на протяжении всего исследования (или 2 пациента в месяц в целом во всех 4 центрах).

Уровень согласия:

Исследователи определят уровень согласия> 75% как успешный.

Соблюдение протокола:

Следователи определят ≥75% соблюдения протокола как успешное.

Вторичные клинические результаты пилотного исследования Дни без вентиляции через 28 дней, 28-дневная смертность, смертность в отделениях интенсивной терапии, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, трахеостомия, госпитальная смертность, продолжительность пребывания в больнице, делирий (с использованием утвержденного метода оценки спутанности сознания для отделений интенсивной терапии (CAM- ОИТ) балл, количество дней без делирия/без комы за 14 дней, использование антипсихотиков (общая доза), использование бензодиазепинов (всего дозировка), симптомы посттравматического стрессового расстройства через 3 месяца после выписки из отделения интенсивной терапии с использованием проверенной пересмотренной шкалы воздействия событий, постоянная потребность в седативных и анальгетических средствах во время пребывания в отделении интенсивной терапии, нежелательные явления (аритмии, рвота).

Сбор данных пилотного исследования Обученные координаторы исследований в каждом учреждении будут ежедневно проверять и регистрировать пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии. Они запишут следующую информацию в заранее созданные формы абстракции данных, которые будут расшифрованы в веб-форму отчета о случае на REDCap (http://www.project-redcap.org) который будет зашифрован и защищен паролем. Онлайн-база данных, которую исследователи планируют использовать, полностью соответствует правилам FDA и Министерства здравоохранения Канады по управлению электронными данными.

Статистический анализ

Размер выборки Размер выборки для пилотного проекта был рассчитан с использованием 95% доверительного интервала для соблюдения протокола. Соблюдение протокола определяется как: (i) отказ от приема кетамина в открытом режиме для пациентов контрольной группы; и (ii) получение кетамина для пациентов в группе вмешательства. Нижняя граница доверительного интервала была установлена ​​на уровне осуществимости (75%), а ожидаемый уровень приверженности (90%) был выбран на основе ранее опубликованного РКИ24. При мощности 80% требуемый размер выборки составляет не менее 48 пациентов. Если быть консервативным, исследователи планируют принять участие 54 пациентов (приблизительно 27 на группу исследования). Исследователи выполнили аналогичные расчеты для результата уровня согласия, используя порог осуществимости 75% и ожидаемый уровень согласия 90%, что привело к идентичному размеру выборки.

Анализ пилотного исследования KANINE Расчет трех результатов исследования KANINE приведен в разделе «Результаты» выше. Анализ и отчетность о результатах будут соответствовать рекомендациям CONSORT по отчетности о рандомизированных пилотных и технико-экономических исследованиях25. Процесс набора участников и ход исследования на протяжении всего исследования будут обобщены с помощью блок-схемы. Демографические данные участников, история болезни и вторичные результаты будут суммированы по группам лечения с использованием описательных суммарных показателей: выраженных как среднее и стандартное отклонение или медиана и интерквартильный диапазон для непрерывных переменных, в зависимости от распределения, а также число и процент для бинарных/категориальных переменных.