Sedação com cetamina na UTI (KANINE) RCT (KANINE)

Pergunta de pesquisa para o ECR piloto KANINE É viável realizar um ECR maior em pacientes adultos gravemente enfermos com ventilação mecânica que necessitam de sedação para investigar se uma infusão adjuvante de cetamina versus placebo melhora os resultados importantes do paciente?

Projeto de estudo piloto e centros de estudo Este é um RCT piloto de grupos paralelos cego, multicêntrico, estratificado, com alocação oculta. O resultado primário deste ensaio piloto será a viabilidade avaliada por três resultados de taxa de consentimento, taxa de recrutamento e adesão ao protocolo. Os investigadores planejam inscrever pacientes em 4 centros de estudo, todos hospitais universitários acadêmicos em Ontário (Hospital St Joseph, Hospital Mount Sinai, Hospital Juravinski e Hospital Geral de Hamilton).

Consentimento Livre e Esclarecido Quando um paciente elegível é identificado, os coordenadores da pesquisa abordarão o SDM do paciente a priori para explicar os objetivos do estudo, juntamente com seus riscos e benefícios potenciais. O consentimento informado também incluirá a descrição do protocolo do estudo, benefícios potenciais, duração esperada do estudo e a opção de retirar-se do estudo a qualquer momento. Os investigadores enviaram nossa inscrição REB ao Clinical Trials Ontario e estão nos estágios finais de aprovação ética.

Alocação e Randomização Assim que os coordenadores da pesquisa identificarem um paciente potencialmente elegível, eles farão login em nosso data center centralizado. Uma vez conectado, serão fornecidas instruções computadorizadas para dados de identificação preliminares. Se os critérios de elegibilidade forem atendidos, o consentimento a priori será obtido e o paciente será alocado aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para cetamina adjuvante ou placebo. A randomização será estratificada por site.

Intervenções experimentais e de controle Todos os pacientes elegíveis designados ao grupo de tratamento receberão uma infusão adjuvante de cetamina em uma dose fixa de 0,50 mg/kg/hora. Isto será adicionado ao regime sedativo e/ou analgésico existente que foi selecionado pelo médico à beira do leito (por exemplo, propofol e/ou midazolam e/ou dexmedetomidina e/ou fentanil). A dosagem da infusão de sedativo e/ou analgésico de primeira linha será titulada para atingir a escala de sedação de agitação de Richmond (RASS) desejada, a critério da equipe de saúde, em vez de titular a dose fixa de cetamina.

Se o RASS do paciente for inferior à meta, o medicamento sedativo de primeira linha será reduzido. Se a meta RASS ainda não tiver sido alcançada após o agente sedativo de primeira linha ter sido titulado totalmente e interrompido, o medicamento do estudo será descontinuado. Se o RASS permanecer inferior à meta, a equipe de saúde reavaliará o paciente para descartar outras causas para a diminuição do nível de consciência. Se o RASS do paciente for superior à meta, o medicamento sedativo de primeira linha será titulado conforme necessário, conforme orientação da equipe de saúde. Se a meta RASS ainda não tiver sido alcançada após a otimização do agente sedativo de primeira linha (com base no critério da equipe de saúde), a dose do medicamento em estudo não será ajustada e, em vez disso, a equipe de saúde poderá considerar bolus do medicamento primário. agente sedativo ou uma terceira infusão de sedativo ou analgésico não cetamina.

A menos que atenda aos critérios de interrupção acima, o medicamento do estudo continuará por no máximo 14 dias ou até que o paciente seja extubado, tenha sido submetido a uma traqueostomia ou morra, o que ocorrer primeiro. Se os pacientes forem reintubados ou readmitidos na UTI, eles não serão elegíveis para retomar o ensaio nem o medicamento em estudo. No entanto, se um paciente permanecer intubado após a sedação de primeira linha e o medicamento do estudo terem sido descontinuados, e ele precisar retomar os sedativos, o medicamento do estudo poderá ser reiniciado. O medicamento do estudo continuará por no máximo 14 dias, já que a maioria dos pacientes intubados naquele momento foram extubados ou transferidos para uma traqueostomia. Se um paciente for submetido a uma traqueostomia durante a internação na UTI, o medicamento do estudo será interrompido. A cetamina aberta não será permitida enquanto o paciente estiver recebendo o medicamento do estudo. Se cetamina de rótulo aberto for usada nesta circunstância, será considerada e registrada como uma violação do protocolo.

Intervenções de controle Os pacientes randomizados para receber placebo receberão solução salina normal em um saco de 150 mL que terá aparência idêntica à infusão de cetamina. Os profissionais de saúde seguirão o mesmo gráfico de titulação de sedação descrito na Figura 3 e na seção Intervenções Experimentais. Os investigadores não permitirão o uso de cetamina em rótulo aberto em ambos os grupos de tratamento.

Cegamento A alocação de pacientes será cega para o tratamento de médicos, enfermeiras, pacientes, os bioestatísticos associados ao estudo, investigadores do local e os coordenadores de pesquisa que coletam os dados.

Resultados

Resultados primários de viabilidade do estudo piloto O resultado primário do ensaio piloto KANINE é a viabilidade, que será julgada por 3 resultados de taxa de recrutamento, taxa de consentimento e adesão ao protocolo.

Taxa de recrutamento:

Os investigadores definem uma taxa de recrutamento bem-sucedida de 0,5 pacientes por centro por mês durante o ensaio (ou 2 pacientes por mês no geral nos 4 centros).

Taxa de consentimento:

Os investigadores definirão uma taxa de consentimento> 75% como bem-sucedida.

Aderência ao protocolo:

Os investigadores definirão ≥75% de adesão ao protocolo como bem-sucedida

Estudo Piloto Resultados Clínicos Secundários Dias sem ventilação aos 28 dias, mortalidade em 28 dias, mortalidade na UTI, tempo de internação na UTI, traqueostomia, mortalidade hospitalar, tempo de internação hospitalar, delirium (usando o método validado de avaliação de confusão para a UTI (CAM- UTI), dias livres de delirium/sem coma aos 14 dias, uso de antipsicóticos (dosagem total), uso de benzodiazepínicos (dosagem total), sintomas de transtorno de estresse pós-traumático 3 meses após a alta da UTI usando a escala validada de impacto de eventos revisada, necessidades contínuas de sedativos e analgésicos durante a permanência na UTI, eventos adversos (arritmias, vômitos).

Coleta de dados do estudo piloto Coordenadores de pesquisa treinados em cada local examinarão e registrarão diariamente os pacientes internados na UTI. Eles registrarão o seguinte em formulários de abstração de dados pré-estabelecidos que serão transcritos em um formulário de relato de caso baseado na web no REDCap (http://www.project-redcap.org) que será criptografado e protegido por senha. O banco de dados online que os investigadores planejam usar está em total conformidade com as regras da FDA e da Health Canada para gerenciamento eletrônico de dados.

Análise Estatística

Tamanho da amostra O tamanho da amostra para o piloto foi calculado usando uma abordagem de intervalo de confiança de 95% para adesão ao protocolo. A adesão ao protocolo é definida como: (i) não receber cetamina em rótulo aberto para pacientes no braço de controle; e (ii) receber cetamina para pacientes no braço de intervenção. O limite inferior para o intervalo de confiança foi estabelecido no limiar de viabilidade (75%) e uma taxa de adesão esperada (90%) foi selecionada com base em um ECR publicado anteriormente24. Usando um poder de 80%, o tamanho da amostra necessário é de pelo menos 48 pacientes. Para sermos conservadores, os investigadores planejarão 54 pacientes (aproximadamente 27 por braço do estudo). Os investigadores realizaram cálculos semelhantes para o resultado da taxa de consentimento usando um limite de viabilidade de 75% e uma taxa de consentimento esperada de 90%, levando a um número de tamanho de amostra idêntico.

Análise do estudo piloto KANINE O cálculo dos 3 resultados de viabilidade para o ensaio KANINE está indicado na seção de resultados acima. A análise e o relato dos resultados seguirão as diretrizes do CONSORT para relato de ensaios piloto randomizados e de viabilidade25. O processo de inscrição dos participantes e o fluxo ao longo do estudo serão resumidos por meio de um diagrama de fluxo. Os dados demográficos dos participantes, o histórico médico e os resultados secundários serão resumidos por grupo de tratamento usando medidas resumidas descritivas: expressas como média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil para variáveis ​​contínuas, dependendo da distribuição, e número e porcentagem para variáveis ​​binárias/categóricas.