Ketaminová sedace na JIP (KANINE) RCT (KANINE)

Výzkumná otázka pro pilotní RCT KANINE Je možné provést větší RCT u mechanicky ventilovaných dospělých kriticky nemocných pacientů vyžadujících sedaci, aby se zjistilo, zda doplňková infuze ketaminu oproti placebu zlepšuje důležité výsledky pro pacienta?

Návrh pilotních studií a studijní centra Jedná se o multicentrickou, stratifikovanou, alokaci skrytou, zaslepenou paralelní skupinovou pilotní RCT. Primárním výstupem pro tuto pilotní studii bude proveditelnost podle tří výsledků: míra souhlasu, míra náboru a dodržování protokolu. Vyšetřovatelé plánují zapsat pacienty do 4 studijních center, což jsou všechny akademické fakultní nemocnice v Ontariu (nemocnice svatého Josefa, nemocnice Mount Sinai, nemocnice Juravinski a obecná nemocnice Hamilton).

Informovaný souhlas Když je identifikován vhodný pacient, koordinátoři výzkumu se a priori obrátí na pacientovu SDM, aby vysvětlili cíle studie spolu s jejími potenciálními riziky a přínosy. Informovaný souhlas bude také obsahovat popis protokolu studie, potenciální přínosy, očekávanou délku studie a možnost kdykoli ze studie odstoupit. Vyšetřovatelé odeslali naši žádost REB do Clinical Trials Ontario a jsou poslední fází etického schválení.

Alokace a Randomizace Jakmile koordinátoři výzkumu identifikují potenciálně způsobilého pacienta, přihlásí se do našeho centralizovaného datového centra. Po připojení budou vydány počítačové výzvy pro předběžné identifikační údaje. Pokud jsou splněna kritéria způsobilosti, bude získán a priori souhlas a pacient bude náhodně rozdělen v poměru 1:1 buď na doplňkový ketamin nebo na placebo. Randomizace bude stratifikována podle lokality.

Experimentální a kontrolní intervence Všichni způsobilí pacienti zařazení do léčebné skupiny dostanou doplňkovou infuzi ketaminu ve fixní dávce 0,50 mg/kg/hod. To bude přidáno ke stávajícímu sedativnímu a/nebo analgetickému režimu, který byl zvolen lékařem u lůžka (např. propofol a/nebo midazolam a/nebo dexmedetomidin a/nebo fentanyl). Dávkování infuze sedativ první linie a/nebo analgetika bude titrováno tak, aby bylo dosaženo požadované Richmondovy sedativní stupnice (RASS) podle uvážení zdravotnického týmu, spíše než titrace fixní dávky ketaminu.

Pokud je RASS u pacienta nižší než cíl, sedativum první linie bude titrováno dolů. Pokud cíle RASS stále nebylo dosaženo ani poté, co bylo sedativum první linie titrováno až dolů a vysazeno, bude studovaný lék vysazen. Pokud RASS zůstane nižší než cíl, zdravotnický tým pacienta znovu posoudí, aby vyloučil jiné příčiny jeho snížené úrovně vědomí. Pokud je RASS pacienta vyšší než cíl, bude sedativum první linie titrováno podle potřeby na pokyn zdravotnického týmu. Pokud cíle RASS stále nebylo dosaženo ani po optimalizaci sedativ první linie (na základě uvážení zdravotnického týmu), dávka studovaného léku nebude upravena a místo toho může zdravotnický tým zvážit bolusy primární sedativní činidlo nebo třetí neketaminová sedativní nebo analgetická infuze.

Pokud nesplňuje výše uvedená kritéria pro zastavení, studované léčivo bude pokračovat maximálně 14 dní nebo dokud nebude pacient extubován, nepodstoupí tracheostomii nebo nezemře, podle toho, co nastane dříve. Pokud budou pacienti znovu intubováni nebo znovu přijati na JIP, nebudou způsobilí k obnovení studie ani studovaného léku. Pokud však pacient zůstane intubován i po sedaci první linie a vysazení studovaného léku a potřebuje obnovit sedativy, může být studovaný lék znovu zahájen. Studované léčivo bude pokračovat maximálně 14 dní, protože většina intubovaných pacientů v tomto okamžiku byla buď extubována nebo převedena na tracheostomii. Pokud pacient podstoupí tracheostomii během pobytu na indexové jednotce intenzivní péče, studovaný lék bude ukončen. Otevřený ketamin bude zakázán, dokud pacient dostává studovaný lék. Pokud je za těchto okolností použit otevřený ketamin, bude to považováno a zaznamenáno jako porušení protokolu.

Kontrolní intervence Pacienti randomizovaní k placebu dostanou normální fyziologický roztok ve 150ml vaku, který bude vypadat stejně jako infuze ketaminu. Poskytovatelé zdravotní péče budou postupovat podle stejné titrační tabulky sedace uvedené na obrázku 3 a v části Experimentální intervence. Výzkumníci nepovolí otevřené použití ketaminu v obou léčebných skupinách.

Zaslepení Přidělování pacientů bude zaslepené vůči ošetřujícím lékařům, sestrám, pacientům, biostatistikům spojeným se studií, vyšetřovatelům na místě a koordinátorům výzkumu sbírajícím data.

Výsledky

Primární výsledky pilotní studie o proveditelnosti Primárním výsledkem pilotní studie KANINE je proveditelnost, která bude posuzována podle 3 výsledků – míry náboru, míry souhlasu a dodržování protokolu.

Míra náboru:

Vyšetřovatelé definují míru úspěšného náboru 0,5 pacienta na centrum za měsíc po dobu trvání studie (nebo celkově 2 pacienty za měsíc ve všech 4 centrech).

Míra souhlasu:

Vyšetřovatelé definují >75% míru souhlasu jako úspěšnou.

Dodržování protokolu:

Vyšetřovatelé definují ≥75% dodržování protokolu jako úspěšné

Sekundární klinické výsledky pilotní studie Dny bez ventilátoru po 28 dnech, 28denní mortalita, mortalita na JIP, délka pobytu na JIP, tracheostomie, nemocniční úmrtnost, doba hospitalizace, delirium (s použitím ověřené metody Confusion Assessment Method pro JIP (CAM- JIP) skóre, dny bez deliria/bez kómatu po 14 dnech, užívání antipsychotik (celkové dávkování), užívání benzodiazepinů (celkové dávkování), symptomy posttraumatické stresové poruchy 3 měsíce po propuštění z JIP pomocí validované škály dopadu událostí-revidované, kontinuální sedativní a analgetická potřeba během pobytu na JIP, nežádoucí účinky (arytmie, zvracení).

Sběr dat pilotní studie Vyškolení koordinátoři výzkumu na každém pracovišti budou denně prověřovat a zaznamenávat pacienty přijaté na JIP. Následující údaje zaznamenají na předem vytvořené formuláře pro abstrakci dat, které budou přepsány do webového formuláře případové zprávy na REDCap (http://www.project-redcap.org) které budou zašifrovány a chráněny heslem. Online databáze, kterou vyšetřovatelé plánují používat, plně vyhovuje pravidlům FDA a Health Canada pro elektronickou správu dat.

Statistická analýza

Velikost vzorku Velikost vzorku pro pilotní test byla vypočtena pomocí přístupu 95% intervalu spolehlivosti pro dodržování protokolu. Dodržování protokolu je definováno jako: (i) nepřijímání ketaminu v otevřené fázi pro pacienty v kontrolní větvi; a (ii) příjem ketaminu pro pacienty v intervenční větvi. Spodní hranice pro interval spolehlivosti byla stanovena na prahu proveditelnosti (75 %) a očekávaná míra adherence (90 %) byla vybrána na základě dříve publikované RCT24. Při použití síly 80 % je požadovaná velikost vzorku alespoň 48 pacientů. Abychom byli konzervativní, zkoušející naplánují 54 pacientů (přibližně 27 na větev studie). Výzkumníci provedli podobné výpočty pro výsledek míry souhlasu s použitím prahu proveditelnosti 75 % a očekávané míry souhlasu 90 %, což vedlo k identickému počtu velikosti vzorku.

Analýza pilotní studie KANINE Výpočet 3 výsledků proveditelnosti pro studii KANINE je uveden v části výsledků výše. Analýza a podávání zpráv o výsledcích se bude řídit pokyny CONSORT pro podávání zpráv o randomizovaných pilotních studiích a studiích proveditelnosti25. Proces zápisu účastníků a průběh během studie budou shrnuty pomocí vývojového diagramu. Demografie účastníků, lékařská anamnéza a sekundární výsledky budou shrnuty podle léčené skupiny pomocí popisných souhrnných měření: vyjádřeno jako průměr a standardní odchylka nebo medián a interkvartilní rozmezí pro spojité proměnné, v závislosti na distribuci, a počet a procento pro binární/kategoriální proměnné.