Ketamin-sedasjon i ICU (KANINE) RCT (KANINE)

Forskningsspørsmål for KANINE Pilot RCT Er det mulig å utføre en større RCT hos mekanisk ventilerte voksne kritisk syke pasienter som trenger sedasjon for å undersøke om en adjunktiv ketamininfusjon versus placebo forbedrer pasientviktige resultater?

Pilotstudiedesign og studiesentre Dette er en multisenter, lagdelt, allokeringsskjult, blindet parallellgruppepilot-RCT. Det primære resultatet for denne pilotforsøket vil være gjennomførbarhet som vurderes ved tre utfall av samtykkerate, rekrutteringsrate og protokolloverholdelse. Etterforskerne planlegger å registrere pasienter ved 4 studiesentre som alle er akademiske undervisningssykehus i Ontario (St Joseph's Hospital, Mount Sinai Hospital, Juravinski Hospital og Hamilton General Hospital).

Informert samtykke Når en kvalifisert pasient er identifisert, vil forskningskoordinatorer henvende seg til pasientens SDM på forhånd for å forklare målene for studien sammen med dens potensielle risikoer og fordeler. Det informerte samtykket vil også inkludere beskrivelsen av studieprotokollen, potensielle fordeler, forventet lengde på studien og muligheten til å trekke seg fra studien når som helst. Etterforskerne har sendt inn vår REB-søknad til Clinical Trials Ontario og er de siste stadiene av etikkgodkjenning.

Tildeling og randomisering Når forskningskoordinatorene har identifisert en potensielt kvalifisert pasient, vil de logge på vårt sentraliserte datasenter. Når den er koblet til, vil datastyrte meldinger bli gitt for foreløpige identifiserende data. Hvis kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, vil et forhåndssamtykke innhentes og pasienten vil bli tilfeldig allokert i forholdet 1:1 til enten adjunktivt ketamin eller placebo. Randomisering vil bli stratifisert etter nettsted.

Eksperimentelle og kontrollintervensjoner Alle kvalifiserte pasienter tilordnet behandlingsgruppen vil motta en tilleggsinfusjon med ketamin med en fast dose på 0,50 mg/kg/time. Dette vil bli lagt til det eksisterende beroligende og/eller smertestillende regimet som ble valgt av sengelegen (f.eks. propofol og/eller midazolam og/eller deksmedetomidin og/eller fentanyl). Doseringen av førstelinjes beroligende og/eller smertestillende infusjon vil bli titrert for å oppnå ønsket Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) etter helseteamets skjønn i stedet for å titrere den faste dosen ketamin.

Hvis pasientens RASS er lavere enn målet, vil førstelinjes beroligende legemiddel titreres ned. Hvis målet RASS fortsatt ikke er oppnådd etter at førstelinjes beroligende middel er titrert helt ned og stoppet, vil studiemedikamentet seponeres. Hvis RASS forblir lavere enn målet, vil helseteamet revurdere pasienten for å utelukke andre årsaker til deres reduserte bevissthetsnivå. Hvis pasientens RASS er høyere enn målet, vil førstelinjes beroligende legemiddel titreres opp etter behov etter anvisning fra helseteamet. Hvis målet RASS fortsatt ikke er oppnådd etter at førstelinjes beroligende middel har blitt optimalisert (basert på skjønn fra helsepersonell), vil studiemedikamentdosen ikke bli justert, og i stedet kan helsepersonellet vurdere boluser av primær beroligende middel eller en tredje ikke-ketamin beroligende eller smertestillende infusjon.

Med mindre stoppkriteriene ovenfor oppfylles, vil studiemedikamentet fortsette i maksimalt 14 dager eller til pasienten er ekstuberet, har gjennomgått en trakeostomi eller er død, avhengig av hva som inntreffer først. Hvis pasienter re-intuberes eller legges inn på intensivavdelingen på nytt, vil de ikke være kvalifisert til å gjenoppta utprøvingen eller studiemedikamentet. Imidlertid, hvis en pasient forblir intubert etter førstelinjesedasjonen og studiemedikamentet er avvent, og de må gjenoppta beroligende midler, kan studiemedisinen startes på nytt. Studiemedikamentet vil fortsette i maksimalt 14 dager ettersom de fleste intuberte pasientene på det tidspunktet enten har blitt ekstubert eller overført til trakeostomi. Hvis en pasient gjennomgår en trakeostomi under indeksoppholdet på intensivavdelingen, vil studiemedisinen stoppe. Åpen ketamin vil ikke tillates mens pasienten får studiemedikamentet. Hvis åpent ketamin brukes i denne omstendigheten, vil det bli vurdert og registrert som et protokollbrudd.

Kontrollintervensjoner Pasienter randomisert til placebo vil få normal saltvann i en 150 ml pose som vil se identisk ut med ketamininfusjonen. Helsepersonell vil følge det samme sedasjonstitreringsdiagrammet som er skissert i figur 3 og i avsnittet om eksperimentelle intervensjoner. Etterforskerne vil ikke tillate åpen ketaminbruk i begge behandlingsgruppene.

Blinding Pasientallokering vil bli blindet for behandlende leger, sykepleiere, pasienter, biostatistikerne knyttet til studien, stedsetterforskere og forskningskoordinatorene som samler inn dataene.

Utfall

Primære gjennomførbarhetsresultater for pilotstudier Det primære resultatet for KANINE-pilotforsøket er gjennomførbarhet, som vil bli bedømt ut fra tre utfall av rekrutteringsgrad, samtykkefrekvens og protokolloverholdelse.

Rekrutteringsrate:

Etterforskerne definerer en vellykket rekrutteringsrate på 0,5 pasienter per senter per måned over varigheten av forsøket (eller 2 pasienter per måned totalt på tvers av de 4 sentrene).

Samtykkefrekvens:

Etterforskerne vil definere >75 % samtykkeprosent som vellykket.

Protokolloverholdelse:

Etterforskerne vil definere ≥75 % protokolloverholdelse som vellykket

Pilotstudie Sekundære kliniske resultater Ventilatorfrie dager ved 28 dager, 28-dagers mortalitet, ICU-dødelighet, ICU-oppholdslengde, trakeostomi, sykehusdødelighet, sykehusoppholdslengde, delirium (ved bruk av den validerte Confusion Assessment Method for ICU (CAM- ICU) score, deliriumfrie/komafrie dager ved 14 dager, bruk av antipsykotika (totalt dosering), bruk av benzodiazepiner (total dosering), symptomer på posttraumatisk stresslidelse 3 måneder etter utskrivning av intensivavdelingen ved bruk av den validerte Impact of Event Scale-revidert, kontinuerlige beroligende og smertestillende behov under opphold på intensivavdelingen, uønskede hendelser (arytmier, oppkast) .

Pilotstudiedatainnsamling Trente forskningskoordinatorer på hvert sted vil screene og logge pasienter innlagt på intensivavdelingen daglig. De vil registrere følgende på forhåndsetablerte dataabstraksjonsskjemaer som vil bli transkribert til et nettbasert saksrapportskjema på REDCap (http://www.project-redcap.org) som vil være kryptert og passordbeskyttet. Den elektroniske databasen etterforskerne planlegger å bruke, samsvarer fullt ut med FDA og Health Canadas regler for elektronisk databehandling.

Statistisk analyse

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen for piloten ble beregnet ved å bruke en 95 % konfidensintervalltilnærming for protokolloverholdelse. Protokolloverholdelse er definert som: (i) ikke motta åpent ketamin for pasienter i kontrollarmen; og (ii) motta ketamin for pasienter i intervensjonsarmen. Den nedre grensen for konfidensintervallet ble satt til terskelen for gjennomførbarhet (75 %) og en forventet overholdelsesrate (90 %) ble valgt basert på en tidligere publisert RCT24. Ved å bruke en styrke på 80 % er den nødvendige prøvestørrelsen minst 48 pasienter. For å være konservative vil etterforskerne planlegge for 54 pasienter (omtrent 27 per studiearm). Etterforskerne utførte lignende beregninger for resultatet av samtykkeprosenten ved å bruke en gjennomførbarhetsterskel på 75 % og en forventet samtykkeprosent på 90 %, noe som førte til et identisk utvalgsstørrelse.

KANINE Pilotstudie Analyse Beregning av de 3 gjennomførbarhetsresultatene for KANINE-studien er notert i resultatdelen ovenfor. Analysen og rapporteringen av resultater vil følge CONSORTs retningslinjer for rapportering av randomiserte pilot- og mulighetsforsøk25. Prosessen med deltakerregistrering og flyt gjennom studiet vil bli oppsummert ved hjelp av et flytdiagram. Deltakerdemografi, sykehistorie og sekundære utfall vil bli oppsummert etter behandlingsgruppe ved bruk av beskrivende oppsummerende mål: uttrykt som gjennomsnitt og standardavvik eller median og interkvartilområde for kontinuerlige variabler, avhengig av fordelingen, og antall og prosent for binære/kategoriske variabler.