MAFLD関連肝硬変患者におけるチグリタザールの有効性と安全性

包含基準:

1. インフォームドコンセントフォームを理解し、署名する 18 歳から 75 歳までの男性および女性 (両端を含む)。 2. MAFLD関連肝硬変の代償診断（以下のいずれかの条件を満たす）：

1. 非アルコール性脂肪肝疾患臨床研究ネットワーク（NASH-CRN）スコアリングシステムによると、スクリーニング期間中の肝生検（スクリーニング後6か月以内の肝生検は許容されます）で脂肪性肝炎を伴う肝硬変が示されており、競合病因の証拠はありません。
2. スクリーニング期間中の肝生検（スクリーニング後 6 か月以内の肝生検は許容されます）で、NASH-CRN スコアリングシステムに従って脂肪変性肝硬変（脂肪性肝炎ではない）が示されており、競合病因の証拠はありません。 少なくとも 2 つの代謝性併存症、または肥満および/または 2 型糖尿病 (T2DM) などの代謝性併存症の病歴が共存している。
3. 病歴生検では脂肪性肝炎が示され、現在は非侵襲的検査または臨床基準によって肝硬変と診断されています（基準(5)-1)を参照）。 競合する病因の証拠はありません。 少なくとも 1 つの代謝性併存症の併存症またはその病歴がある。
4. 病歴生検では脂肪症（脂肪性肝炎ではない）が示され、現在は非侵襲的検査または臨床基準によって肝硬変と診断されています（基準(5)-1)を参照）。 競合する病因の証拠はありません。 少なくとも 2 つの代謝性併存疾患、または肥満および/または T2DM などの代謝性併存症の病歴が共存している。

5. 生検がない場合、MAFLD 関連肝硬変は以下の基準に基づいて定義されます。

   ａ．肝硬変は、以下の非侵襲的検査(NITS)のいずれかに基づいて定義されます: i: MRE ≥ 5kPa または VCTE-LSM ≥ 20kPa (BMI ≥ 28kg/m2 の患者の場合、MRE ≥ 5kPa も満たさなければなりません); ii:VCTE ≥15 kPa かつ <20 kPa かつ次のいずれか 1 つ: MRE≥4.45kPa または Agile4≥0.565 または血小板≤150,000/μL; iii: VCTE <15 kPa および次のうち 2 つ: MRE≥4.45kPa または Agile4≥0.565 または血小板≤150,000/μL。 b. 現在または以前の画像検査により、脂肪肝、制御減衰パラメータ (CAP) > 288dB/m、または磁気共鳴画像法陽子密度脂肪率 (MRI-PDFF) > 5% と診断されています。

   c. 競合する病因の証拠はありません。 d. 少なくとも 2 つの代謝性併存疾患、または肥満および/または T2DM などの代謝性併存症の病歴が共存している。

6. 参加者の MAFLD 関連肝硬変の適格診断が生検スクリーニング期間に基づいている場合、同じ期間に 10% 以上の体重減少が発生していないはずです (病歴に基づく)。

除外基準:

1. その他の慢性肝疾患（ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、薬物性肝障害、自己免疫性肝疾患、ウィルソン病、ヘモクロマトーシスなどを含みますが、これらに限定されません）
2. 現在または最近 5 年間に 3 か月以上の継続的な大量飲酒歴がある (大量飲酒とは、女性では 1 日あたり 20 g 以上、男性では 1 日あたり 30 g 以上と定義されます)。あるいは、研究者はアルコール摂取量を確実に定量化することができません。
3. 肝代償不全事象（腹水、食道および胃静脈瘤出血、肝性脳症、肝腎症候群、自然発生性細菌性腹膜炎などを含む）または肝細胞癌。
4. 5年以内の悪性腫瘍の病歴（皮膚の局所扁平上皮癌または治療された子宮頸部上皮内腫瘍を除く）；
5. 自己免疫疾患の合併（全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎などを含むがこれらに限定されない）；
6. 重度の食道および胃の静脈瘤および/または内視鏡による陽性の赤色サインを伴う；
7. 肝移植または骨髄移植の病歴、または肝移植のリストに載っている;
8. 過去（スクリーニング前5年未満）または計画中の（試験期間中）手術による肥満治療。
9. 他の内分泌疾患によって引き起こされる肥満がある（例： クッシング症候群）遺伝病。
10. 栄養失調、薬物療法、遺伝性代謝疾患など、脂肪肝を引き起こす可能性のある二次的要因。

11. 以下の異常兆候のある人：

    1. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) > 5 * ULN;
    2. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)>5 * ULN
    3. 直接ビリルビン (DBIL)>1.5 *ULN
    4. 推定糸球体濾過速度 (eGFR) < 60 mL/min/1.73m2
    5. 糖化ヘモグロビン (HbA1c) > 10%
    6. 肝疾患が原因の MELD スコア ≥ 12、または Child Pugh スコア ≥ 8
12. T2DM以外のあらゆる種類の糖尿病の病歴;
13. 参加者はスクリーニング前の6か月以内に以下の薬物のいずれかによる1か月以上の治療を受ける：チアゾリジンジオン（TZD）、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニスト、ベイト脂質低下薬、肝臓選択的チロキシン受容体ベータ（ TSH - β) アゴニスト、オベチコール酸、インスリン、ベルベリン、減量薬、アミオダロン、メトトレキサート、プレドニゾン相当量が1日あたり5 mgを超えるグルココルチコイドの全身投与、タモキシフェン、ホルモン補充または避妊に使用される用量よりも高用量のエストロゲン、テストステロン補充を除くアナボリックステロイド、バルプロ酸、および既知の肝毒素。
14. 参加者は、スクリーニングの少なくとも1か月前に安定した用量を投与されていない限り、以下の薬剤を投与されます：ベータ遮断薬、チアジド系利尿薬、スタチン、ナイアシン、エゼチミブ、甲状腺ホルモン、メトホルミン、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬、ナトリウムグルコース共輸送体 (SGLT-2) 阻害剤、スルホニル尿素、グリプチド、 αグルコシダーゼ阻害剤。
15. 過去 3 か月以内に他の医薬品または医療機器の臨床試験に参加した。
16. 急性または不安定な心血管イベントおよび脳血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、慢性心不全グレードIV（NYHA分類）、重篤な不整脈、左心室肥大、一過性の入院など）の最近の証拠（スクリーニング前6か月以内）を証明する参加者虚血性発作および/または急性末梢血管イベント);
17. QTc (Fridericia) は、スクリーニング (3 回の心電図 [ECG]) または QT 延長症候群の個人歴または家族歴で 500 ミリ秒を超える平均間隔です。
18. 過去 3 か月以内に大きな手術または骨折の病歴がある。
19. 研究者がアクセスした重度の骨粗鬆症またはその他の既知の骨疾患、または骨折につながる可能性のあるその他の状態。
20. 下肢または全身浮腫の病歴;
21. MRI スキャンの禁忌には、脳動脈瘤クリップ、埋め込み型神経刺激装置、埋め込み型ペースメーカーまたは除細動器、または人工心臓弁、人工内耳、強磁性の可能性のある眼内異物 (金属の削りくずなど)、その他の埋め込み型医療機器の存在が含まれますが、これらに限定されません。装置（インスリンポンプなど）、金属の破片や弾丸が体内に残っている、重度の場合閉所恐怖症、入れ墨（研究者と放射線科医が判断）、MRIスキャナーの耐荷重を超える体重など。
22. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症陽性。
23. -スクリーニング前の12か月以内の薬物使用または薬物乱用の履歴。
24. 過去1年以内に1日あたり30本以上のタバコを吸う大量喫煙をした患者。
25. 妊娠中または授乳中の女性、および適切な避妊法を使用できない、または使用したくない出産適齢期の女性。
26. 研究者らは、患者はこの研究に参加するのに適さないと考えている。