Effekten og sikkerheten til Chiglitazar hos pasienter med MAFLD-relatert cirrhosis

Inkluderingskriterier:

1. Menn og kvinner i alderen mellom 18 og 75 år (inklusive) som forstår og signerer skjemaer for informert samtykke; 2. Kompensert MAFLD-relatert cirrhosediagnose (oppfyller en av følgende betingelser):

1. Leverbiopsien i løpet av screeningsperioden (leverbiopsi innen 6 måneder etter screening er akseptabel) som viser skrumplever med steatohepatitt i henhold til scoresystemet Non Alcoholic Fatty Liver Disease Clinical Research Network (NASH-CRN), og det er ingen bevis for konkurrerende etiologi.
2. Leverbiopsien i løpet av screeningsperioden (leverbiopsi innen 6 måneder etter screening er akseptabel) som viser skrumplever med steatose (ingen steatohepatitt) i henhold til NASH-CRN-skåringssystem, og det er ingen bevis for konkurrerende etiologi. Det er minst 2 sameksisterende metabolske komorbiditeter eller historie med metabolske komorbiditeter, inkludert fedme og/eller type 2 diabetes mellitus (T2DM).
3. Historisk biopsi viste steatohepatitt, og nå diagnostisert med cirrhose gjennom ikke-invasive tester eller kliniske kriterier (se kriterium (5)-1)). Det er ingen bevis for konkurrerende etiologi. Det er minst 1 sameksisterende eller historie med metabolsk komorbiditet.
4. Historisk biopsi viste steatose (ingen steatohepatitt), og nå diagnostisert med cirrhose gjennom ikke-invasive tester eller kliniske kriterier (se kriterium (5)-1)). Det er ingen bevis for konkurrerende etiologi. Det er minst 2 sameksisterende metabolske komorbiditeter eller historie med metabolske komorbiditeter, inkludert fedme og/eller T2DM.

5. I fravær av biopsi er MAFLD-relatert cirrhose definert basert på følgende kriterier:

   en. Cirrhose er definert basert på en av følgende ikke-invasive tester (NITS): i: MRE ≥ 5kPa eller VCTE-LSM ≥ 20kPa (når pasientene med BMI ≥ 28kg/m2, må MRE ≥ 5kPa også oppfylles); ii:VCTE ≥15 kPa og <20 kPa og 1 av følgende: MRE≥4,45kPa eller Agile4≥0,565 eller blodplater ≤150 000/µL; iii: VCTE <15 kPa og 2 av følgende: MRE≥4,45kPa eller Agile4≥0,565 eller blodplater ≤150 000/µL; b. Nåværende eller tidligere bildeundersøkelser har diagnostisert fettlever eller kontrollert dempningsparameter (CAP)>288dB/m eller magnetisk resonansavbildning protondensitetsfettfraksjon (MRI-PDFF)>5%.

   c. Det er ingen bevis for konkurrerende etiologi; d. Det er minst 2 sameksisterende metabolske komorbiditeter eller historie med metabolske komorbiditeter, inkludert fedme og/eller T2DM.

6. Hvis en deltakers MAFLD-relatert cirrhosediagnose for kvalifisering er basert på biopsiscreeningsperioden, skal det ikke ha skjedd noe vekttap på ≥10 % i samme tidsperiode (basert på medisinsk historie).

Ekskluderingskriterier:

1. Andre kroniske leversykdommer (inkludert, men ikke begrenset til, viral hepatitt, alkoholisk leversykdom, medikamentindusert leverskade, autoimmun leversykdom, Wilsons sykdom, hemokromatose, etc.)
2. Det har vært en kontinuerlig historie med tung drikking i 3 måneder eller mer pågående eller siste 5 år (sterk drikking er definert som >20 g/dag hos kvinner og >30 g/dag hos menn); Eller forskere kan ikke pålitelig kvantifisere alkoholforbruk.
3. Leverdekompensasjonshendelser (inkludert ascites, esophageal og gastrisk varicealblødning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, spontan bakteriell peritonitt, etc.) eller hepatocellulær karsinom.
4. Anamnese med ondartede svulster innen 5 år (unntatt lokalt plateepitelkarsinom i huden eller behandlet cervikal intraepitelial neoplasi)；
5. Kombinasjon av autoimmune sykdommer (inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, multippel sklerose, Hashimotos tyreoiditt, etc.));
6. Kombinert med alvorlige esophageal og gastriske varicer og/eller positivt rødt tegn tilgjengelig med endoskop;
7. Historie med levertransplantasjon eller benmargstransplantasjon eller eller oppført for levertransplantasjon;
8. Tidligere (<5 år før screening) eller planlagt (i løpet av prøveperioden) behandling for fedme med kirurgi;
9. Har fedme indusert av andre endokrinologiske lidelser (dvs. Cushings syndrom) genetiske sykdommer;
10. Sekundære faktorer som kan forårsake leversteatose, som underernæring, medisiner, genetiske metabolske sykdommer, etc.

11. Personer med følgende unormale indikatorer:

    1. Alaninaminotransferase (ALT)>5 * ULN;
    2. Aspartataminotransferase (AST)>5 * ULN
    3. Direkte bilirubin (DBIL)>1,5 * ULN
    4. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)<60 mL/min/1,73m2
    5. Glykert hemoglobin (HbA1c)>10 %
    6. MELD-score ≥ 12 eller Child Pugh-score ≥ 8 forårsaket av leversykdom
12. Historie om alle typer diabetes enn T2DM;
13. Deltakerne får mer enn 1 måneds behandling med noen av følgende legemidler innen 6 måneder før screening: tiazolidindion (TZD), glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister, bate-lipidsenkende legemidler, leverselektiv tyroksinreseptor beta ( TSH - β)-agonister, obeticolsyre, insulin, berberin, vekttapsmedisiner, amiodaron, metotreksat, systemiske glukokortikoider med >5 mg/dag prednisonekvivalenter, tamoxifen, østrogener i doser høyere enn de som brukes til hormonerstatning eller prevensjon, anabole steroider unntatt testosteronerstatning, valproinsyre og kjente hepatotoksiner;
14. Deltakerne får følgende medisiner med mindre de har fått en stabil dose på minst 1 måned før screening: betablokkere, tiaziddiuretika, statiner, niacin, ezetimib, skjoldbruskhormoner, metformin, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hemmere, natrium glukose cotransporter (SGLT-2) hemmere, sulfonylurea, gliptider, alfa glukosidasehemmere;
15. Deltakelse i kliniske utprøvinger av andre legemidler eller medisinsk utstyr i løpet av de siste 3 månedene.
16. Deltakere som viser nylig bevis (innen 6 måneder før screening) av akutte eller ustabile kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser (som sykehusinnleggelse for hjerteinfarkt, hjerneslag, kronisk hjertesvikt grad IV (NYHA-klassifisering), alvorlig arytmi, venstre ventrikkelhypertrofi, forbigående iskemisk angrep og/eller akutte perifere vaskulære hendelser);
17. QTc (Fridericia) betyr intervall som er større enn 500 ms ved screening (triplikat elektrokardiogram [EKG]) eller personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom;
18. Har en historie med større operasjoner eller brudd de siste 3 månedene;
19. Alvorlig osteoporose eller andre kjente beinsykdommer, eller andre tilstander som kan føre til brudd som forskere har tilgang til;
20. Anamnese med underekstremitet eller systemisk ødem;
21. Kontraindikasjoner for MR-skanninger, inkludert men ikke begrenset til: cerebrale aneurismeklips, implanterte nervestimulatorer, implanterte pacemakere eller defibrillatorer, eller tilstedeværelsen av kunstige hjerteklaffer, cochleaimplantater, potensielt ferromagnetiske intraokulære fremmedlegemer (som metallspon), andre implanterbare gjenværende enheter (som insulinpumper), metallsplinter eller kuler i kroppen, alvorlig klaustrofobi, tatoveringer (bestemt av forskeren og radiologen), vekt som overstiger bæreevnen til MR-skanneren, etc.;
22. Positiv for infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);
23. Historie om narkotikabruk eller misbruk av narkotika innen 12 måneder før screening.
24. pasienter som har røykt mye i løpet av det siste året, med et daglig inntak på ≥ 30 sigaretter;
25. Gravide eller ammende kvinner, og kvinnen i fertil alder som ikke er i stand til eller ønsker å bruke adekvat prevensjon;
26. Forskere mener at pasienter som ikke er egnet til å delta i denne studien.