L'efficacia e la sicurezza di Chiglitazar nei pazienti con cirrosi correlata a MAFLD

Criteri di inclusione:

1. Uomini e donne di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi) che comprendono e firmano moduli di consenso informato; 2. Diagnosi compensata di cirrosi correlata a MAFLD (soddisfare una delle seguenti condizioni):

1. La biopsia epatica durante il periodo di screening (la biopsia epatica entro 6 mesi dallo screening è accettabile) mostra cirrosi con steatoepatite secondo il sistema di punteggio della rete di ricerca clinica sulla malattia del fegato grasso non alcolica (NASH-CRN) e non vi è evidenza di eziologia competitiva.
2. La biopsia epatica durante il periodo di screening (la biopsia epatica entro 6 mesi dallo screening è accettabile) mostra cirrosi con steatosi (nessuna steatoepatite) secondo il sistema di punteggio NASH-CRN e non vi è evidenza di eziologia competitiva. Sono presenti almeno 2 comorbidità metaboliche coesistenti o storia di comorbidità metaboliche, tra cui l'obesità e/o il diabete mellito di tipo 2 (T2DM).
3. La biopsia storica ha mostrato steatoepatite e ora è stata diagnosticata una cirrosi attraverso test non invasivi o criteri clinici (vedere criterio (5)-1)). Non c’è evidenza di un’eziologia competitiva. Esiste almeno 1 coesistenza o storia di comorbilità metabolica.
4. La biopsia storica ha mostrato steatosi (nessuna steatoepatite) e ora è stata diagnosticata una cirrosi attraverso test non invasivi o criteri clinici (vedere criterio (5)-1)). Non c’è evidenza di un’eziologia competitiva. Sono presenti almeno 2 comorbidità metaboliche coesistenti o storia di comorbidità metaboliche, tra cui obesità e/o T2DM.

5. In assenza di biopsia, la cirrosi correlata a MAFLD è definita sulla base dei seguenti criteri:

   UN. La cirrosi è definita sulla base di uno dei seguenti test non invasivi (NITS): i: MRE ≥ 5kPa o VCTE-LSM ≥ 20kPa (quando devono essere soddisfatti anche i pazienti con BMI ≥ 28 kg/m2, MRE ≥ 5kPa); ii:VCTE ≥15 kPa e <20 kPa e 1 dei seguenti: MRE≥4,45kPa o Agile4≥0,565 o Piastrine ≤ 150.000/μL; iii: VCTE <15 kPa e 2 dei seguenti: MRE≥4,45kPa o Agile4≥0,565 o Piastrine ≤ 150.000/μL; B. Gli esami di imaging attuali o precedenti hanno diagnosticato fegato grasso o parametro di attenuazione controllata (CAP)>288 dB/m o frazione grassa di densità protonica per imaging con risonanza magnetica (MRI-PDFF)>5%.

   C. Non c'è evidenza di un'eziologia concorrente; D. Sono presenti almeno 2 comorbidità metaboliche coesistenti o storia di comorbidità metaboliche, tra cui obesità e/o T2DM.

6. Se la diagnosi di cirrosi correlata a MAFLD di un partecipante per l'ammissibilità si basa sul periodo di screening bioptico, non dovrebbe essersi verificata alcuna perdita di peso ≥ 10% nello stesso periodo di tempo (in base all'anamnesi medica).

Criteri di esclusione:

1. Altre malattie epatiche croniche (incluse ma non limitate a epatite virale, malattia epatica alcolica, danno epatico indotto da farmaci, malattia epatica autoimmune, malattia di Wilson, emocromatosi, ecc.)
2. C'è stata una storia continua di consumo eccessivo di alcol per 3 mesi o più attuali o di 5 anni recenti (il consumo eccessivo di alcol è definito come >20 g/giorno nelle donne e >30 g/giorno negli uomini); Oppure i ricercatori non possono quantificare in modo affidabile il consumo di alcol.
3. Eventi di scompenso epatico (inclusi ascite, sanguinamento da varici esofagee e gastriche, encefalopatia epatica, sindrome epatorenale, peritonite batterica spontanea, ecc.) o carcinoma epatocellulare.
4. Anamnesi di tumori maligni negli ultimi 5 anni (escluso carcinoma locale a cellule squamose della pelle o neoplasia intraepiteliale cervicale trattata)；
5. Combinazione di malattie autoimmuni (inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla, tiroidite di Hashimoto, ecc.)；
6. Combinato con varici esofagee e gastriche gravi e/o segno rosso positivo accessibile tramite endoscopio;
7. Storia di trapianto di fegato o trapianto di midollo osseo o elencato per il trapianto di fegato;
8. Trattamento precedente (<5 anni prima dello screening) o pianificato (durante il periodo di prova) per l'obesità con intervento chirurgico;
9. L'obesità è indotta da altri disturbi endocrinologici (ad es. Sindrome di Cushing) malattie genetiche;
10. Fattori secondari che possono causare steatosi epatica, come malnutrizione, farmaci, malattie metaboliche genetiche, ecc.

11. Individui con i seguenti indicatori anormali:

    1. Alanina aminotransferasi (ALT)>5 * ULN;
    2. Aspartato aminotransferasi (AST)>5 * ULN
    3. Bilirubina diretta (DBIL)>1,5 *ULN
    4. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2
    5. Emoglobina glicata (HbA1c)>10%
    6. Punteggio MELD ≥ 12 o punteggio Child Pugh ≥ 8 causato da malattia epatica
12. Storia di qualsiasi tipo di diabete diverso dal T2DM;
13. I partecipanti ricevono più di 1 mese di trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 6 mesi prima dello screening: tiazolidinedione (TZD), agonisti del recettore del glucagone simile al peptide-1 (GLP-1), farmaci ipolipemizzanti, recettori beta selettivi della tiroxina epatica ( Agonisti del TSH - β), acido obeticolico, insulina, berberina, farmaci dimagranti, amiodarone, metotrexato, sistemici glucocorticoidi a >5 mg/die di equivalente prednisone, tamoxifene, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate per la terapia ormonale sostitutiva o la contraccezione, steroidi anabolizzanti eccetto la terapia sostitutiva con testosterone, acido valproico ed epatotossine note;
14. I partecipanti ricevono i seguenti farmaci a meno che non abbiano ricevuto una dose stabile di almeno 1 mese prima dello screening: beta bloccanti, diuretici tiazidici, statine, niacina, ezetimibe, ormoni tiroidei, metformina, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), sodio inibitori del cotrasportatore del glucosio (SGLT-2), sulfaniluree, gliptidi, inibitori dell'alfa glucosidasi;
15. Partecipazione a studi clinici su altri farmaci o dispositivi medici negli ultimi 3 mesi.
16. Partecipanti che dimostrano evidenza recente (entro 6 mesi prima dello screening) di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari acuti o instabili (come ospedalizzazione per infarto miocardico, ictus, insufficienza cardiaca cronica di grado IV (classificazione NYHA), aritmia grave, ipertrofia ventricolare sinistra, transitoria attacco ischemico e/o eventi vascolari periferici acuti);
17. Intervallo medio QTc (Fridericia) superiore a 500 ms allo screening (elettrocardiogramma triplicato [ECG]) o storia personale o familiare di sindrome del QT lungo;
18. Avere una storia di interventi chirurgici importanti o fratture negli ultimi 3 mesi;
19. Osteoporosi grave o altre malattie ossee note o altre condizioni che possono portare a fratture a cui hanno accesso i ricercatori;
20. Storia di edema degli arti inferiori o sistemico;
21. Controindicazioni per le scansioni MRI, incluse ma non limitate a: clip per aneurisma cerebrale, stimolatori nervosi impiantati, pacemaker o defibrillatori impiantati o presenza di valvole cardiache artificiali, impianti cocleari, corpi estranei intraoculari potenzialmente ferromagnetici (come trucioli metallici), altri dispositivi medici impiantabili dispositivi (come pompe per insulina), schegge metalliche o proiettili rimasti nel corpo, grave claustrofobia, tatuaggi (determinati dal ricercatore e dal radiologo), peso superamento della capacità di carico dello scanner MRI, ecc.;
22. Positivo all'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
23. Storia di uso o abuso di farmaci nei 12 mesi precedenti lo screening.
24. pazienti che hanno fumato pesantemente nell'ultimo anno, con un'assunzione giornaliera di ≥ 30 sigarette;
25. Donne in gravidanza o in allattamento e donne in età fertile che non possono o non vogliono usare un metodo contraccettivo adeguato;
26. I ricercatori ritengono che i pazienti non idonei possano partecipare a questo studio.