Die Wirksamkeit und Sicherheit von Chiglitazar bei Patienten mit MAFLD-bedingter Zirrhose

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich), die Einverständniserklärungen verstehen und unterschreiben; 2. Kompensierte MAFLD-bedingte Zirrhose-Diagnose (eine der folgenden Bedingungen erfüllen):

1. Die Leberbiopsie während des Screening-Zeitraums (eine Leberbiopsie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening ist akzeptabel) zeigt eine Leberzirrhose mit Steatohepatitis gemäß dem Bewertungssystem des Non Alcoholic Fatty Liver Disease Clinical Research Network (NASH-CRN) und es gibt keine Hinweise auf eine kompetitive Ätiologie.
2. Die Leberbiopsie während des Screening-Zeitraums (eine Leberbiopsie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening ist akzeptabel) zeigt eine Leberzirrhose mit Steatose (keine Steatohepatitis) gemäß dem NASH-CRN-Bewertungssystem und es gibt keine Hinweise auf eine kompetitive Ätiologie. Es bestehen mindestens zwei gleichzeitig bestehende Stoffwechselkomorbiditäten oder Stoffwechselkomorbiditäten in der Vorgeschichte, einschließlich Fettleibigkeit und/oder Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM).
3. Die historische Biopsie ergab eine Steatohepatitis und nun wurde durch nicht-invasive Tests oder klinische Kriterien eine Zirrhose diagnostiziert (siehe Kriterium (5)-1)). Es gibt keine Hinweise auf eine konkurrierende Ätiologie. Es besteht mindestens eine gleichzeitig bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene metabolische Komorbidität.
4. Die historische Biopsie ergab eine Steatose (keine Steatohepatitis) und jetzt wurde durch nicht-invasive Tests oder klinische Kriterien eine Zirrhose diagnostiziert (siehe Kriterium (5)-1)). Es gibt keine Hinweise auf eine konkurrierende Ätiologie. Es bestehen mindestens zwei gleichzeitig bestehende Stoffwechselkomorbiditäten oder eine Vorgeschichte von Stoffwechselkomorbiditäten, einschließlich Fettleibigkeit und/oder T2DM.

5. Liegt keine Biopsie vor, wird eine MAFLD-bedingte Zirrhose anhand der folgenden Kriterien definiert:

   A. Zirrhose wird auf der Grundlage eines der folgenden nicht-invasiven Tests (NITS) definiert: i: MRE ≥ 5 kPa oder VCTE-LSM ≥ 20 kPa (bei Patienten mit einem BMI ≥ 28 kg/m2 muss auch MRE ≥ 5 kPa erfüllt sein); ii:VCTE ≥15 kPa und <20 kPa und 1 der folgenden Werte: MRE≥4,45kPa oder Agile4≥0,565 oder Blutplättchen ≤ 150.000/µL; iii: VCTE <15 kPa und 2 der folgenden: MRE≥4,45 kPa oder Agile4≥0,565 oder Blutplättchen ≤ 150.000/µL; B. Bei aktuellen oder früheren bildgebenden Untersuchungen wurde eine Fettleber oder ein kontrollierter Dämpfungsparameter (CAP) > 288 dB/m oder eine Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettfraktion (MRT-PDFF) > 5 % diagnostiziert.

   C. Es gibt keine Hinweise auf eine konkurrierende Ätiologie; D. Es bestehen mindestens zwei gleichzeitig bestehende Stoffwechselkomorbiditäten oder eine Vorgeschichte von Stoffwechselkomorbiditäten, einschließlich Fettleibigkeit und/oder T2DM.

6. Wenn die MAFLD-bedingte Zirrhose-Diagnose eines Teilnehmers für die Eignung auf dem Biopsie-Screening-Zeitraum basiert, sollte im gleichen Zeitraum (basierend auf der Krankengeschichte) kein Gewichtsverlust von ≥ 10 % aufgetreten sein.

Ausschlusskriterien:

1. Andere chronische Lebererkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Virushepatitis, alkoholische Lebererkrankung, arzneimittelbedingte Leberschädigung, autoimmune Lebererkrankung, Morbus Wilson, Hämochromatose usw.)
2. Es besteht seit mindestens 3 Monaten oder in den letzten 5 Jahren eine ununterbrochene Vorgeschichte starken Alkoholkonsums (starker Alkoholkonsum ist definiert als >20 g/Tag bei Frauen und >30 g/Tag bei Männern); Oder Forscher können den Alkoholkonsum nicht zuverlässig quantifizieren.
3. Leberdekompensationsereignisse (einschließlich Aszites, Ösophagus- und Magenvarizenblutung, hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom, spontane bakterielle Peritonitis usw.) oder hepatozelluläres Karzinom oder.
4. Vorgeschichte bösartiger Tumoren innerhalb von 5 Jahren (ausgenommen lokales Plattenepithelkarzinom der Haut oder behandelte zervikale intraepitheliale Neoplasie);
5. Kombination von Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Multiple Sklerose, Hashimoto-Thyreoiditis usw.);
6. Kombiniert mit schweren Ösophagus- und Magenvarizen und/oder positivem roten Zeichen, das mit dem Endoskop zugänglich ist;
7. Vorgeschichte einer Leber- oder Knochenmarktransplantation oder einer Liste für eine Lebertransplantation;
8. Frühere (<5 Jahre vor dem Screening) oder geplante (während des Versuchszeitraums) Behandlung von Fettleibigkeit mit Operation;
9. Haben Sie Fettleibigkeit, die durch andere endokrinologische Erkrankungen verursacht wurde (z. B. Cushing-Syndrom) genetische Erkrankungen;
10. Sekundäre Faktoren, die eine Lebersteatose verursachen können, wie Mangelernährung, Medikamente, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen usw.

11. Personen mit den folgenden abnormalen Indikatoren:

    1. Alaninaminotransferase (ALT) > 5 * ULN;
    2. Aspartataminotransferase (AST) >5 * ULN
    3. Direktes Bilirubin (DBIL) > 1,5 * ULN
    4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2
    5. Glykiertes Hämoglobin (HbA1c) >10 %
    6. MELD-Score ≥ 12 oder Child-Pugh-Score ≥ 8, verursacht durch eine Lebererkrankung
12. Vorgeschichte jeglicher Art von Diabetes außer T2DM;
13. Die Teilnehmer erhalten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine mehr als einmonatige Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel: Thiazolidindion (TZD), Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten, Bate-Lipidsenker, leberselektiver Thyroxinrezeptor Beta ( TSH-β)-Agonisten, Obeticolsäure, Insulin, Berberin, Medikamente zur Gewichtsreduktion, Amiodaron, Methotrexat, systemisch Glukokortikoide in einer Menge von > 5 mg/Tag Prednisonäquivalent, Tamoxifen, Östrogene in höheren Dosen als zur Hormonersatztherapie oder Empfängnisverhütung, anabole Steroide außer Testosteronersatz, Valproinsäure und bekannte Hepatotoxine;
14. Die Teilnehmer erhalten die folgenden Medikamente, es sei denn, sie haben mindestens einen Monat vor dem Screening eine stabile Dosis erhalten: Betablocker, Thiaziddiuretika, Statine, Niacin, Ezetimib, Schilddrüsenhormone, Metformin, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Hemmer, Natrium Glukose-Cotransporter (SGLT-2)-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffe, Gliptide, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren;
15. Teilnahme an klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln oder Medizinprodukten innerhalb der letzten 3 Monate.
16. Teilnehmer, die aktuelle Hinweise (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening) auf akute oder instabile kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. Krankenhausaufenthalt wegen Myokardinfarkt, Schlaganfall, chronischer Herzinsuffizienz Grad IV (NYHA-Klassifikation), schwere Arrhythmie, linksventrikuläre Hypertrophie, vorübergehend) nachweisen ischämischer Anfall und/oder akute periphere Gefäßereignisse);
17. QTc (Fridericia) mittleres Intervall, das beim Screening (dreifaches Elektrokardiogramm [EKG]) mehr als 500 ms beträgt, oder persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms;
18. in den letzten 3 Monaten eine Vorgeschichte größerer Operationen oder Frakturen haben;
19. Schwere Osteoporose oder andere bekannte Knochenerkrankungen oder andere Erkrankungen, die zu Frakturen führen können, auf die Forscher zugreifen;
20. Vorgeschichte eines Ödems der unteren Extremität oder eines systemischen Ödems;
21. Kontraindikationen für MRT-Scans, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Hirnaneurysma-Clips, implantierte Nervenstimulatoren, implantierte Herzschrittmacher oder Defibrillatoren oder das Vorhandensein künstlicher Herzklappen, Cochlea-Implantate, potenziell ferromagnetische intraokulare Fremdkörper (z. B. Metallspäne) und andere implantierbare medizinische Geräte Geräte (z. B. Insulinpumpen), im Körper verbleibende Metallsplitter oder Kugeln, schwere Klaustrophobie, Tätowierungen (bestimmt). durch den Forscher und Radiologen), Gewicht, das die Tragfähigkeit des MRT-Scanners überschreitet usw.;
22. Positiv für eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
23. Vorgeschichte von Drogenkonsum oder Drogenmissbrauch innerhalb der 12 Monate vor dem Screening.
24. Patienten, die im letzten Jahr stark geraucht haben und täglich ≥ 30 Zigaretten konsumieren;
25. Schwangere oder stillende Frauen sowie Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden;
26. Die Forscher glauben, dass Patienten nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sind.