Effekten och säkerheten av Chiglitazar hos patienter med MAFLD-relaterad cirros

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor mellan 18 och 75 år (inklusive) som förstår och undertecknar formulär för informerat samtycke; 2. Kompenserad MAFLD-relaterad cirrosdiagnos (uppfyller ett av följande tillstånd):

1. Leverbiopsi under screeningsperioden (leverbiopsi inom 6 månader efter screening är acceptabelt) som visar skrumplever med steatohepatit enligt poängsystemet för icke-alkoholisk fettleversjukdom Clinical Research Network (NASH-CRN), och det finns inga bevis för konkurrerande etiologi.
2. Leverbiopsi under screeningperioden (leverbiopsi inom 6 månader efter screening är acceptabelt) som visar cirros med steatos (ingen steatohepatit) enligt NASH-CRN-poängsystemet, och det finns inga bevis för konkurrens etiologi. Det finns minst 2 samexisterande metaboliska komorbiditeter eller historia av metaboliska komorbiditeter, inklusive fetma och/eller typ 2 diabetes mellitus (T2DM).
3. Historisk biopsi visade steatohepatit och diagnostiseras nu med cirros genom icke-invasiva tester eller kliniska kriterier (se kriterium (5)-1)). Det finns inga bevis för konkurrerande etiologi. Det finns minst 1 samexisterande eller historia av metabolisk komorbiditet.
4. Historisk biopsi visade steatos (ingen steatohepatit), och nu diagnostiseras med cirros genom icke-invasiva tester eller kliniska kriterier (se kriterium (5)-1)). Det finns inga bevis för konkurrerande etiologi. Det finns minst 2 samexisterande metaboliska komorbiditeter eller historia av metaboliska komorbiditeter, inklusive fetma och/eller T2DM.

5. I frånvaro av biopsi definieras MAFLD-relaterad cirros baserat på följande kriterier:

   a. Cirros definieras utifrån ett av följande icke-invasiva tester (NITS): i: MRE ≥ 5kPa eller VCTE-LSM ≥ 20kPa (när patienter med BMI ≥ 28kg/m2 måste MRE ≥ 5kPa också uppfyllas); ii:VCTE ≥15 kPa och <20 kPa och 1 av följande: MRE≥4,45kPa eller Agile4≥0,565 eller blodplättar ≤150 000/µL; iii: VCTE <15 kPa och 2 av följande: MRE≥4,45kPa eller Agile4≥0,565 eller blodplättar ≤150 000/µL; b. Pågående eller tidigare avbildningsundersökningar har diagnostiserat fettlever eller kontrollerad dämpningsparameter (CAP)>288dB/m eller magnetisk resonanstomografi protondensitetsfettfraktion (MRI-PDFF)>5%.

   c. Det finns inga bevis för konkurrerande etiologi; d. Det finns minst 2 samexisterande metaboliska komorbiditeter eller historia av metaboliska komorbiditeter, inklusive fetma och/eller T2DM.

6. Om en deltagares MAFLD-relaterade cirrosdiagnos för berättigande är baserad på biopsiscreeningsperioden, borde ingen viktminskning på ≥10 % ha inträffat under samma tidsperiod (baserat på medicinsk historia).

Uteslutningskriterier:

1. Andra kroniska leversjukdomar (inklusive men inte begränsade till viral hepatit, alkoholisk leversjukdom, läkemedelsinducerad leverskada, autoimmun leversjukdom, Wilsons sjukdom, hemokromatos, etc.)
2. Det har funnits en kontinuerlig historia av kraftigt drickande i 3 månader eller mer pågående eller senaste 5 år (högt drickande definieras som >20 g/dag hos kvinnor och >30 g/dag hos män); Eller så kan forskare inte på ett tillförlitligt sätt kvantifiera alkoholkonsumtionen.
3. Leverdekompensationshändelser (inklusive ascites, esofagus- och gastrisk varicealblödning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, spontan bakteriell peritonit, etc.) eller hepatocellulärt karcinom.
4. Historik av maligna tumörer inom 5 år (exklusive lokalt skivepitelcancer i huden eller behandlad cervikal intraepitelial neoplasi)；
5. Kombination av autoimmuna sjukdomar (inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, multipel skleros, Hashimotos tyreoidit, etc.));
6. Kombinerat med svåra esofagus- och magvaricer och/eller positivt rött tecken som nås med endoskop;
7. Historik av levertransplantation eller benmärgstransplantation eller eller listad för levertransplantation;
8. Tidigare (<5 år före screening) eller planerad (under försöksperioden) behandling för fetma med operation;
9. Har fetma inducerad av andra endokrinologiska störningar (dvs. Cushings syndrom) genetiska sjukdomar;
10. Sekundära faktorer som kan orsaka leversteatos, såsom undernäring, medicinering, genetiska metabola sjukdomar, etc.

11. Individer med följande onormala indikatorer:

    1. Alaninaminotransferas (ALT)>5 * ULN;
    2. Aspartataminotransferas (AST)>5 * ULN
    3. Direkt bilirubin (DBIL)>1,5 * ULN
    4. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)<60 ml/min/1,73 m2
    5. Glykerat hemoglobin (HbA1c)>10 %
    6. MELD-poäng ≥ 12 eller Child Pugh-poäng ≥ 8 orsakad av leversjukdom
12. Historik av någon typ av diabetes än T2DM;
13. Deltagarna får mer än 1 månads behandling med något av följande läkemedel inom 6 månader före screening: tiazolidindion (TZD), glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) receptoragonister, batelipidsänkande läkemedel, leverselektiv tyroxinreceptor beta ( TSH - β)-agonister, obetikolsyra, insulin, berberin, viktminskningsläkemedel, amiodaron, metotrexat, systemiska glukokortikoider med >5 mg/dag av prednisonekvivalenter, tamoxifen, östrogener i doser högre än de som används för hormonersättning eller preventivmedel, anabola steroider förutom testosteronersättning, valproinsyra och kända hepatotoxiner;
14. Deltagarna får följande mediciner om de inte har fått en stabil dos på minst 1 månad före screening: betablockerare, tiaziddiuretika, statiner, niacin, ezetimib, sköldkörtelhormoner, metformin, dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare, natrium glukos cotransporter (SGLT-2) hämmare, sulfonylureider, gliptider, alfa glukosidashämmare;
15. Deltagit i kliniska prövningar av andra läkemedel eller medicintekniska produkter under de senaste 3 månaderna.
16. Deltagare som visar nyligen bevis (inom 6 månader före screening) av akuta eller instabila kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser (såsom sjukhusvistelse för hjärtinfarkt, stroke, kronisk hjärtsvikt grad IV (NYHA-klassificering), svår arytmi, vänsterkammarhypertrofi, övergående ischemisk attack och/eller akuta perifera vaskulära händelser);
17. QTc (Fridericia) betyder intervall som är större än 500 ms vid screening (triplikat elektrokardiogram [EKG]) eller personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom;
18. Har en historia av större operation eller fraktur under de senaste 3 månaderna;
19. Allvarlig osteoporos eller andra kända bensjukdomar eller andra tillstånd som kan leda till frakturer som forskare har tillgång till;
20. Historik av nedre extremiteter eller systemiskt ödem;
21. Kontraindikationer för MRT-skanningar, inklusive men inte begränsat till: cerebrala aneurysmklämmor, implanterade nervstimulatorer, implanterade pacemakers eller defibrillatorer, eller närvaron av konstgjorda hjärtklaffar, cochleaimplantat, potentiellt ferromagnetiska intraokulära främmande kroppar (såsom medicinska metallspån), andra implanterbara enheter (som insulinpumpar), metallsplitter eller kulor kvar i kroppen, svår klaustrofobi, tatueringar (bestämda av forskaren och radiologen), vikt som överstiger bärförmågan hos MRI-skannern, etc.;
22. Positivt för infektion med humant immunbristvirus (HIV);
23. Historik om droganvändning eller missbruk av droger inom 12 månader före screening.
24. patienter som har rökt mycket under det senaste året, med ett dagligt intag på ≥ 30 cigaretter;
25. Gravida eller ammande kvinnor och kvinnan i fertil ålder som inte kan eller vill använda adekvat preventivmedel;
26. Forskare tror att patienter som inte är lämpliga att delta i denna studie.