Chiglitazarin teho ja turvallisuus potilailla, joilla on MAFLD:hen liittyvä kirroosi

Sisällön kriteerit:

1. 18–75-vuotiaat miehet ja naiset, jotka ymmärtävät ja allekirjoittavat tietoisen suostumuksen; 2. Kompensoitu MAFLD:hen liittyvä kirroosidiagnoosi (täyttää jokin seuraavista ehdoista):

1. Maksabiopsia seulontajakson aikana (maksabiopsia 6 kuukauden sisällä seulonnasta on hyväksyttävä), joka osoittaa kirroosia ja steatohepatiittia alkoholittomien rasvamaksasairauksien kliinisen tutkimusverkoston (NASH-CRN) pisteytysjärjestelmän mukaan, eikä kilpailevasta etiologiasta ole näyttöä.
2. Maksabiopsia seulontajakson aikana (maksabiopsia 6 kuukauden sisällä seulonnasta on hyväksyttävä), ja se osoittaa maksakirroosia, johon liittyy steatoosia (ei steatohepatiittia) NASH-CRN-pisteytysjärjestelmän mukaan, eikä ole todisteita kilpailevasta etiologiasta. Samanaikaisesti esiintyy vähintään 2 metabolista rinnakkaissairautta tai aiemmin esiintynyt metabolinen sairaus, mukaan lukien liikalihavuus ja/tai tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM).
3. Historiallinen biopsia osoitti steatohepatiittia, ja nyt diagnosoitiin kirroosi non-invasiivisten testien tai kliinisten kriteerien perusteella (katso kriteeri (5)-1). Kilpailevasta etiologiasta ei ole näyttöä. Samanaikaisesti esiintyy tai on esiintynyt vähintään yksi metabolinen samanaikainen sairaus.
4. Historiallinen biopsia osoitti steatoosia (ei steatohepatiittia) ja nyt diagnosoitiin kirroosi noninvasiivisten testien tai kliinisten kriteerien perusteella (katso kriteeri (5)-1). Kilpailevasta etiologiasta ei ole näyttöä. Samanaikaisesti esiintyy vähintään 2 metabolista rinnakkaissairautta tai aineenvaihduntasairauksia, mukaan lukien liikalihavuus ja/tai T2DM.

5. Biopsian puuttuessa MAFLD:hen liittyvä kirroosi määritellään seuraavien kriteerien perusteella:

   a. Kirroosi määritellään yhden seuraavista ei-invasiivisista testeistä (NITS) perustuen: i: MRE ≥ 5 kPa tai VCTE-LSM ≥ 20 kPa (kun potilaiden BMI ≥ 28 kg/m2, MRE ≥ 5 kPa on myös täytettävä); ii:VCTE ≥15 kPa ja <20 kPa ja yksi seuraavista: MRE≥4,45kPa tai Agile4≥0,565 tai verihiutaleet < 150 000/ul; iii: VCTE <15 kPa ja 2 seuraavista: MRE≥4,45kPa tai Agile4≥0,565 tai verihiutaleet < 150 000/ul; b. Nykyisissä tai aiemmissa kuvantamistutkimuksissa on diagnosoitu rasvamaksa tai kontrolloitu vaimennusparametri (CAP) >288dB/m tai magneettikuvausprotonitiheysrasvafraktio (MRI-PDFF) >5 %.

   c. Kilpailevasta etiologiasta ei ole näyttöä; d. Samanaikaisesti esiintyy vähintään 2 metabolista rinnakkaissairautta tai aineenvaihduntasairauksia, mukaan lukien liikalihavuus ja/tai T2DM.

6. Jos osallistujan MAFLD:hen liittyvä kirroosidiagnoosi perustuu biopsian seulontajaksoon, ≥10 %:n painonpudotusta ei olisi pitänyt tapahtua samana ajanjaksona (sairaushistorian perusteella).

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut krooniset maksasairaudet (mukaan lukien mutta rajoittumatta virushepatiitti, alkoholiperäinen maksasairaus, lääkkeiden aiheuttama maksavaurio, autoimmuuni maksasairaus, Wilsonin tauti, hemokromatoosi jne.)
2. On ollut jatkuvaa runsasta juomista 3 kuukautta tai enemmän tämänhetkisten tai viimeisten 5 vuoden ajan (raskas juominen määritellään >20 g/vrk naisilla ja >30g/vrk miehillä); Tai tutkijat eivät pysty luotettavasti määrittämään alkoholin kulutusta.
3. Maksan vajaatoimintatapahtumat (mukaan lukien askites, ruokatorven ja mahalaukun suonikohju, hepaattinen enkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä, spontaani bakteeriperäinen peritoniitti jne.) tai hepatosellulaarinen karsinooma.
4. Pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden sisällä (pois lukien paikallinen ihon okasolusyöpä tai hoidettu kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia)；
5. Autoimmuunitautien yhdistelmä (mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, multippeliskleroosi, Hashimoton kilpirauhastulehdus jne.)；
6. Yhdessä vakaviin ruokatorven ja mahalaukun suonikohjuihin ja/tai positiiviseen punaiseen merkkiin, johon päästään endoskoopilla；
7. Aiemmin maksan- tai luuytimensiirto tai maksansiirtoa varten;
8. Aiempi (< 5 vuotta ennen seulonta) tai suunniteltu (koejakson aikana) lihavuuden hoito leikkauksella;
9. sinulla on muiden endokrinologisten sairauksien aiheuttama lihavuus (esim. Cushingin oireyhtymä) geneettiset sairaudet;
10. Toissijaiset tekijät, jotka voivat aiheuttaa maksan steatoosia, kuten aliravitsemus, lääkitys, geneettiset aineenvaihduntataudit jne.

11. Henkilöt, joilla on seuraavat epänormaalit indikaattorit:

    1. alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 5 * ULN;
    2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 5 * ULN
    3. Suora bilirubiini (DBIL)>1,5 * ULN
    4. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2
    5. Glykoitu hemoglobiini (HbA1c) > 10 %
    6. Maksasairauden aiheuttama MELD-pistemäärä ≥ 12 tai Child Pugh -pistemäärä ≥ 8
12. Minkä tahansa tyyppinen diabetes kuin T2DM;
13. Osallistujat saavat yli 1 kuukauden hoitoa millä tahansa seuraavista lääkkeistä 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa: tiatsolidiinidioni (TZD), glukagonin kaltaiset peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonistit, lipidejä alentavat lääkkeet, maksan selektiivinen tyroksiinireseptori beeta ( TSH-β) agonistit, obetikolihappo, insuliini, berberiini, painonpudotuslääkkeet, amiodaroni, metotreksaatti, systeemiset glukokortikoidit > 5 mg/vrk prednisoniekvivalenttia, tamoksifeeni, estrogeenit annoksilla, jotka ovat suurempia kuin hormonikorvaus- tai ehkäisyvalmisteet, anaboliset steroidit paitsi testosteronikorvaus, valproiinihappo ja tunnetut hepatotoksiinit;
14. Osallistujat saavat seuraavat lääkkeet, elleivät he ole saaneet vakaata annosta vähintään 1 kuukauden ajan ennen seulontaa: beetasalpaajat, tiatsididiureetit, statiinit, niasiini, etsetimibi, kilpirauhashormonit, metformiini, dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjät, natrium glukoosin yhteiskuljettajan (SGLT-2) estäjät, sulfonyyliureat, gliptidit, alfa glukosidaasin estäjät;
15. Osallistuminen muiden lääkkeiden tai lääkinnällisten laitteiden kliinisiin tutkimuksiin viimeisen kolmen kuukauden aikana.
16. Osallistujat, jotka osoittavat viimeaikaista näyttöä (6 kuukauden sisällä ennen seulontaa) akuuteista tai epästabiileista kardiovaskulaarisista ja aivoverisuonitapahtumista (kuten sairaalahoito sydäninfarktin, aivohalvauksen, kroonisen IV asteen sydämen vajaatoiminnan (NYHA-luokitus), vaikean rytmihäiriön, vasemman kammion liikakasvun, ohimenevän iskeeminen kohtaus ja/tai akuutit perifeeriset verisuonitapahtumat);
17. QTc (Fridericia) keskiarvo, joka on yli 500 ms seulonnassa (kolminkertainen elektrokardiogrammi [EKG]) tai pitkä QT-oireyhtymä henkilökohtaisessa tai suvussa;
18. sinulla on ollut suuri leikkaus tai murtuma viimeisen 3 kuukauden aikana;
19. Vaikea osteoporoosi tai muut tunnetut luusairaudet tai muut sairaudet, jotka voivat johtaa murtumiin, joihin tutkijat pääsevät käsiksi;
20. Aiempi alaraajojen tai systeeminen turvotus;
21. Vasta-aiheet MRI-skannauksille, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: aivoverenpaineleikkurit, istutetut hermostimulaattorit, implantoidut sydämentahdistimet tai defibrillaattorit tai tekosydänläppäimet, sisäkorvaistutteet, mahdollisesti ferromagneettiset silmänsisäiset vieraat esineet (kuten metallilastut), muut implantoitavat lääketieteelliset laitteet (kuten insuliinipumput), metallisirpaleita tai kehoon jääviä luoteja, vakavia klaustrofobia, tatuoinnit (tutkijan ja radiologin määrittämät), MRI-skannerin kantokyvyn ylittävä paino jne.;
22. Positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiolle;
23. Huumeiden käyttöhistoria tai huumeiden väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen seulontaa.
24. potilaat, jotka ovat tupakoineet voimakkaasti viimeisen vuoden aikana ja jotka ovat nauttineet ≥ 30 savuketta päivässä;
25. raskaana olevat tai imettävät naiset ja hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät pysty tai halua käyttää asianmukaista ehkäisyä;
26. Tutkijat uskovat, että potilaat, jotka eivät sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen.