Skuteczność i bezpieczeństwo Chiglitazaru u pacjentów z marskością wątroby związaną z MAFLD

Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 75 lat (włącznie), którzy rozumieją i podpisują formularze świadomej zgody; 2. Diagnostyka kompensowanej marskości wątroby związanej z MAFLD (spełnia jeden z poniższych warunków):

1. Biopsja wątroby w okresie badania przesiewowego (akceptowalna jest biopsja wątroby w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego) wykazująca marskość wątroby ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby zgodnie z systemem punktacji Non Alcoholic Fatty Liver Disease Clinical Research Network (NASH-CRN) i nie ma dowodów na etiologię konkurencyjną.
2. Biopsja wątroby w okresie badania przesiewowego (akceptowalna jest biopsja wątroby w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego) wykazuje marskość wątroby ze stłuszczeniem (bez stłuszczeniowego zapalenia wątroby) zgodnie z systemem punktacji NASH-CRN i nie ma dowodów na etiologię kompetycyjną. Występują co najmniej 2 współistniejące choroby metaboliczne lub choroby metaboliczne w wywiadzie, w tym otyłość i/lub cukrzyca typu 2 (T2DM).
3. Historyczna biopsja wykazała stłuszczeniowe zapalenie wątroby, a obecnie na podstawie badań nieinwazyjnych lub kryteriów klinicznych rozpoznano marskość wątroby (patrz kryterium (5)-1)). Nie ma dowodów na konkurencyjną etiologię. Występuje co najmniej 1 współistniejąca lub przebyta choroba metaboliczna.
4. Historyczna biopsja wykazała stłuszczenie (brak stłuszczeniowego zapalenia wątroby), a obecnie na podstawie badań nieinwazyjnych lub kryteriów klinicznych rozpoznano marskość wątroby (patrz kryterium (5)-1)). Nie ma dowodów na konkurencyjną etiologię. Występują co najmniej 2 współistniejące choroby metaboliczne lub choroby metaboliczne w wywiadzie, w tym otyłość i/lub T2DM.

5. W przypadku braku biopsji marskość związaną z MAFLD definiuje się na podstawie następujących kryteriów:

   A. Marskość wątroby rozpoznaje się na podstawie jednego z następujących nieinwazyjnych testów (NITS): i: MRE ≥ 5kPa lub VCTE-LSM ≥ 20kPa (w przypadku pacjentów z BMI ≥ 28kg/m2 musi być spełniony także MRE ≥ 5kPa); ii:VCTE ≥15 kPa i <20 kPa oraz 1 z poniższych: MRE≥4,45kPa lub Agile4≥0,565 lub płytki krwi ≤150 000/µl; iii: VCTE <15 kPa i 2 z poniższych: MRE≥4,45kPa lub Agile4≥0,565 lub płytki krwi ≤150 000/µl; B. Aktualne lub poprzednie badania obrazowe wykazały stłuszczenie wątroby lub kontrolowany parametr tłumienia (CAP) > 288 dB/m lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego frakcję tłuszczową o gęstości protonowej (MRI-PDFF) > 5%.

   C. Nie ma dowodów na konkurencyjną etiologię; D. Występują co najmniej 2 współistniejące choroby metaboliczne lub choroby metaboliczne w wywiadzie, w tym otyłość i/lub T2DM.

6. Jeżeli rozpoznanie marskości wątroby związanej z MAFLD u uczestnika w celu zakwalifikowania się do badania opiera się na okresie przesiewowym biopsji, w tym samym okresie nie powinna nastąpić utrata masy ciała o ≥10% (na podstawie historii choroby).

Kryteria wykluczenia:

1. Inne przewlekłe choroby wątroby (w tym między innymi wirusowe zapalenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby, autoimmunologiczna choroba wątroby, choroba Wilsona, hemochromatoza itp.)
2. W przeszłości występowało ciągłe nadmierne picie przez 3 miesiące lub dłużej, obecnie lub w ciągu ostatnich 5 lat (intensywne picie definiuje się jako >20 g/dzień u kobiet i >30 g/dzień u mężczyzn); Albo badacze nie są w stanie wiarygodnie określić ilościowo spożycia alkoholu.
3. Zdarzenia dekompensacji czynności wątroby (w tym wodobrzusze, krwawienia z żylaków przełyku i żołądka, encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej itp.) lub rak wątrobowokomórkowy.
4. Historia nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat (z wyłączeniem miejscowego raka płaskonabłonkowego skóry lub leczonej śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy);
5. Połączenie chorób autoimmunologicznych (w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, stwardnienie rozsiane, zapalenie tarczycy Hashimoto itp.);
6. W połączeniu z ciężkimi żylakami przełyku i żołądka i/lub dodatnim czerwonym objawem dostępnym za pomocą endoskopu;
7. Historia przeszczepiania wątroby lub szpiku kostnego lub lub osoba znajdująca się na liście kandydatów do przeszczepienia wątroby;
8. Wcześniejsze (< 5 lat przed badaniem przesiewowym) lub planowane (w okresie próbnym) leczenie otyłości metodą chirurgiczną;
9. Czy otyłość jest spowodowana innymi zaburzeniami endokrynologicznymi (tj. zespół Cushinga) choroby genetyczne;
10. Czynniki wtórne, które mogą powodować stłuszczenie wątroby, takie jak niedożywienie, przyjmowanie leków, genetyczne choroby metaboliczne itp.

11. Osoby z następującymi nieprawidłowymi wskaźnikami:

    1. aminotransferaza alaninowa (ALT) >5 * GGN;
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) >5 * GGN
    3. Bilirubina bezpośrednia (DBIL)>1,5 * ULN
    4. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <60 mL/min/1,73m2
    5. Hemoglobina glikowana (HbA1c)>10%
    6. Wynik w skali MELD ≥ 12 lub wynik w skali Child-Pugh ≥ 8 spowodowany chorobą wątroby
12. Historia dowolnego rodzaju cukrzycy niż T2DM;
13. Uczestnicy otrzymują leczenie przez ponad 1 miesiąc którymkolwiek z następujących leków w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym: tiazolidynodion (TZD), agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), leki obniżające poziom lipidów Bate, selektywny wobec wątroby receptor tyroksyny beta ( TSH - β) agoniści, kwas obetykolowy, insulina, berberyna, leki odchudzające, amiodaron, metotreksat, działanie ogólnoustrojowe glukokortykoidy w dawce >5 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu, tamoksyfen, estrogeny w dawkach większych niż stosowane w hormonalnej terapii zastępczej lub antykoncepcji, sterydy anaboliczne z wyjątkiem zastępczej testosteronu, kwas walproinowy i znane hepatotoksyny;
14. Uczestnicy otrzymują następujące leki, jeśli nie otrzymali stałej dawki przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym: beta-blokery, tiazydowe leki moczopędne, statyny, niacyna, ezetymib, hormony tarczycy, metformina, inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), sód inhibitory kotransportera glukozy (SGLT-2), pochodne sulfonylomocznika, gliptydy, inhibitory alfa glukozydazy;
15. Udział w badaniach klinicznych innych leków lub wyrobów medycznych w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
16. Uczestnicy, którzy wykażą aktualne dowody (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) ostrych lub niestabilnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych (takich jak hospitalizacja z powodu zawału mięśnia sercowego, udaru, przewlekła niewydolność serca IV stopnia (klasyfikacja NYHA), ciężka arytmia, przerost lewej komory, przemijające atak niedokrwienny i/lub ostre zdarzenia naczyniowe obwodowe);
17. QTc (Fridericia) średni odstęp QTc (Fridericia) większy niż 500 ms w badaniu przesiewowym (potrójny elektrokardiogram [EKG]) lub w wywiadzie osobistym lub rodzinnym zespołu długiego QT;
18. Czy w ciągu ostatnich 3 miesięcy przeszedłeś poważną operację lub złamanie;
19. Ciężka osteoporoza lub inne znane choroby kości lub inne stany, które mogą prowadzić do złamań, zbadane przez badaczy;
20. Historia obrzęków kończyn dolnych lub ogólnoustrojowych;
21. Przeciwwskazania do badań MRI, w tym między innymi: zaciski do tętniaka mózgu, wszczepione stymulatory nerwów, wszczepione rozruszniki serca lub defibrylatory lub obecność sztucznych zastawek serca, implantów ślimakowych, potencjalnie ferromagnetycznych ciał obcych wewnątrzgałkowych (takich jak wióry metalowe), inne wszczepialne urządzenia medyczne urządzeń (takich jak pompy insulinowe), odłamków metalu lub kul pozostających w organizmie, silna klaustrofobia, tatuaże (stwierdzone na podstawie badacza i radiologa), waga przekraczająca nośność skanera MRI itp.;
22. Pozytywny wynik zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
23. Historia zażywania lub nadużywania narkotyków w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
24. pacjenci, którzy w ciągu ostatniego roku dużo palili, wypalając dziennie ≥ 30 papierosów;
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie mogą lub nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji;
26. Naukowcy uważają, że pacjenci, którzy nie nadają się do udziału w tym badaniu.