Účinnost a bezpečnost Chiglitazaru u pacientů s cirhózou související s MAFLD

Kritéria zahrnutí:

1. Muži a ženy ve věku od 18 do 75 let (včetně), kteří rozumí a podepisují formuláře informovaného souhlasu; 2. Kompenzovaná diagnóza cirhózy související s MAFLD (splňujte jednu z následujících podmínek):

1. Jaterní biopsie během screeningového období (jaterní biopsie do 6 měsíců od screeningu je přijatelná) prokazující cirhózu se steatohepatitidou podle bodovacího systému Non Alcoholic Fatty Liver Disease Clinical Research Network (NASH-CRN) a neexistují žádné důkazy o kompetitivní etiologii.
2. Jaterní biopsie během screeningového období (jaterní biopsie do 6 měsíců od screeningu je přijatelná) prokazující cirhózu se steatózou (bez steatohepatitidy) podle skórovacího systému NASH-CRN a neexistuje žádný důkaz kompetitivní etiologie. Existují nejméně 2 souběžné metabolické komorbidity nebo metabolické komorbidity v anamnéze, včetně obezity a/nebo diabetes mellitus 2. typu (T2DM).
3. Historická biopsie prokázala steatohepatitidu a nyní je pomocí neinvazivních testů nebo klinických kritérií diagnostikována cirhóza (viz kritérium (5)-1)). Neexistují žádné důkazy o konkurenční etiologii. Existuje alespoň 1 souběžná metabolická komorbidita nebo metabolická komorbidita v anamnéze.
4. Historická biopsie prokázala steatózu (bez steatohepatitidy) a nyní je diagnostikována cirhózou pomocí neinvazivních testů nebo klinických kritérií (viz kritérium (5)-1)). Neexistují žádné důkazy o konkurenční etiologii. Existují alespoň 2 souběžné metabolické komorbidity nebo metabolické komorbidity v anamnéze, včetně obezity a/nebo T2DM.

5. Při absenci biopsie je cirhóza související s MAFLD definována na základě následujících kritérií:

   A. Cirhóza je definována na základě jednoho z následujících neinvazivních testů (NITS): i: MRE ≥ 5 kPa nebo VCTE-LSM ≥ 20 kPa (když musí být splněny také pacienti s BMI ≥ 28 kg/m2, MRE ≥ 5 kPa); ii:VCTE ≥15 kPa a <20 kPa a 1 z následujících: MRE≥4,45 kPa nebo Agile4≥0,565 nebo krevní destičky < 150 000/ul; iii: VCTE <15 kPa a 2 z následujících: MRE≥4,45kPa nebo Agile4≥0,565 nebo krevní destičky < 150 000/ul; b. Současná nebo předchozí zobrazovací vyšetření diagnostikovala ztučnění jater nebo parametr řízeného útlumu (CAP)>288dB/m nebo magnetickou rezonanci protonovou hustotu tukové frakce (MRI-PDFF)>5 %.

   C. Neexistují žádné důkazy o konkurenční etiologii; d. Existují alespoň 2 souběžné metabolické komorbidity nebo metabolické komorbidity v anamnéze, včetně obezity a/nebo T2DM.

6. Pokud je diagnóza cirhózy účastníka související s MAFLD pro způsobilost založena na období screeningu biopsie, nemělo by ve stejném časovém období (na základě anamnézy) dojít k žádnému úbytku hmotnosti ≥10 %.

Kritéria vyloučení:

1. Jiná chronická onemocnění jater (včetně, ale bez omezení, virové hepatitidy, alkoholického onemocnění jater, poškození jater vyvolaného léky, autoimunitního onemocnění jater, Wilsonovy choroby, hemochromatózy atd.)
2. Existuje nepřetržitá historie těžkého pití po dobu 3 měsíců nebo déle, aktuálně nebo posledních 5 let (těžké pití je definováno jako > 20 g/den u žen a > 30 g/den u mužů); Nebo výzkumníci nedokážou spolehlivě vyčíslit spotřebu alkoholu.
3. Příhody jaterní dekompenzace (včetně ascitu, krvácení z jícnových a žaludečních varixů, jaterní encefalopatie, hepatorenálního syndromu, spontánní bakteriální peritonitidy atd.) nebo hepatocelulární karcinom nebo.
4. Zhoubné nádory v anamnéze do 5 let (s výjimkou lokálního spinocelulárního karcinomu kůže nebo léčené cervikální intraepiteliální neoplazie)；
5. Kombinace autoimunitních onemocnění (včetně, ale bez omezení na systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza, Hashimotova tyreoiditida atd.)；
6. V kombinaci se závažnými jícnovými a žaludečními varixy a/nebo pozitivním červeným příznakem zpřístupněným endoskopem；
7. Transplantace jater nebo kostní dřeně v anamnéze nebo uvedené pro transplantaci jater;
8. Předchozí (< 5 let před screeningem) nebo plánovaná (během zkušebního období) léčba obezity chirurgickým zákrokem;
9. Mají obezitu způsobenou jinými endokrinologickými poruchami (tj. Cushingův syndrom) genetická onemocnění;
10. Sekundární faktory, které mohou způsobit steatózu jater, jako je podvýživa, léky, genetická metabolická onemocnění atd.

11. Jedinci s následujícími abnormálními indikátory:

    1. alaninaminotransferáza (ALT)>5 * ULN;
    2. Aspartátaminotransferáza (AST)>5 * ULN
    3. Přímý bilirubin (DBIL)>1,5 * ULN
    4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR)<60 ml/min/1,73 m2
    5. Glykovaný hemoglobin (HbA1c) > 10 %
    6. MELD skóre ≥ 12 nebo Child Pugh skóre ≥ 8 způsobené onemocněním jater
12. Anamnéza jakéhokoli typu diabetu než T2DM;
13. Účastníci dostávají více než 1 měsíc léčby kterýmkoli z následujících léků během 6 měsíců před screeningem: thiazolidindion (TZD), agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), léky snižující hladinu lipidů, jaterní selektivní receptor beta tyroxinu ( TSH - β) agonisté, kyselina obetikolová, inzulín, berberin, léky na hubnutí, amiodaron, metotrexát, systémové glukokortikoidy v >5 mg/den ekvivalentu prednisonu, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších, než jaké se používají pro hormonální substituci nebo antikoncepci, anabolické steroidy kromě substituce testosteronu, kyselina valproová a známé hepatotoxiny;
14. Účastníci dostávají následující léky, pokud nedostali stabilní dávku alespoň 1 měsíc před screeningem: betablokátory, thiazidová diuretika, statiny, niacin, ezetimib, hormony štítné žlázy, metformin, inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), sodík inhibitory kotransportéru glukózy (SGLT-2), sulfonylmočoviny, gliptidy, inhibitory alfa-glukosidázy;
15. Účast na klinických studiích jiných léků nebo zdravotnických prostředků během posledních 3 měsíců.
16. Účastníci, kteří prokáží nedávné důkazy (během 6 měsíců před screeningem) akutních nebo nestabilních kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod (jako je hospitalizace pro infarkt myokardu, mrtvice, chronické srdeční selhání IV. stupně (klasifikace NYHA), těžká arytmie, hypertrofie levé komory, přechodné ischemický záchvat a/nebo akutní periferní cévní příhody);
17. QTc (Fridericia) průměrný interval, který je delší než 500 ms při screeningu (trojitý elektrokardiogram [EKG]) nebo osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT;
18. mít v minulosti velký chirurgický zákrok nebo zlomeninu v posledních 3 měsících;
19. Těžká osteoporóza nebo jiná známá onemocnění kostí nebo jiné stavy, které mohou vést ke zlomeninám, ke kterým mají přístup výzkumní pracovníci;
20. Anamnéza dolní končetiny nebo systémový edém;
21. Kontraindikace pro skenování magnetickou rezonancí, mimo jiné včetně: klipů mozkových aneuryzmat, implantovaných nervových stimulátorů, implantovaných kardiostimulátorů nebo defibrilátorů nebo přítomnosti umělých srdečních chlopní, kochleárních implantátů, potenciálně feromagnetických nitroočních cizích těles (jako jsou kovové hobliny), jiné implantovatelné lékařské zařízení (jako jsou inzulínové pumpy), kovové šrapnely nebo kulky zbývající v těle, těžká klaustrofobie, tetování (určeno výzkumníkem a radiologem), hmotnost přesahující nosnost skeneru MRI atd.;
22. Pozitivní na infekci virem lidské imunodeficience (HIV);
23. Anamnéza užívání nebo zneužívání drog během 12 měsíců před screeningem.
24. pacienti, kteří v posledním roce silně kouřili, s denním příjmem ≥ 30 cigaret;
25. těhotné nebo kojící ženy a ženy v plodném věku, které nemohou nebo nechtějí používat vhodnou antikoncepci;
26. Výzkumníci se domnívají, že pacienti, kteří nejsou vhodní k účasti v této studii.