Effekten og sikkerheden af ​​Chiglitazar hos patienter med MAFLD-relateret cirrose

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder i alderen mellem 18 og 75 år (inklusive), som forstår og underskriver informerede samtykkeformularer; 2. Kompenseret MAFLD-relateret cirrosediagnose (opfylder en af ​​følgende betingelser):

1. Leverbiopsien i screeningsperioden (leverbiopsi inden for 6 måneder efter screening er acceptabel), der viser cirrhose med steatohepatitis i henhold til scoresystemet Non Alcoholic Fatty Liver Disease Clinical Research Network (NASH-CRN), og der er ingen beviser for konkurrerende ætiologi.
2. Leverbiopsien i screeningsperioden (leverbiopsi inden for 6 måneder efter screening er acceptabel) viser cirrhose med steatose (ingen steatohepatitis) i henhold til NASH-CRN-scoringssystem, og der er ingen beviser for kompetitiv ætiologi. Der er mindst 2 sameksisterende metaboliske komorbiditeter eller historie med metaboliske komorbiditeter, herunder fedme og/eller type 2 diabetes mellitus (T2DM).
3. Historisk biopsi viste steatohepatitis, og nu diagnosticeret med cirrose gennem ikke-invasive tests eller kliniske kriterier (se kriterium (5)-1)). Der er ingen beviser for konkurrerende ætiologi. Der er mindst 1 sameksisterende eller historie med metabolisk komorbiditet.
4. Historisk biopsi viste steatose (ingen steatohepatitis), og nu diagnosticeret med cirrhose gennem ikke-invasive tests eller kliniske kriterier (se kriterium (5)-1)). Der er ingen beviser for konkurrerende ætiologi. Der er mindst 2 sameksisterende metaboliske komorbiditeter eller historie med metaboliske komorbiditeter, inklusive fedme og/eller T2DM.

5. I fravær af biopsi defineres MAFLD-relateret cirrhose ud fra følgende kriterier:

   en. Cirrhose er defineret ud fra en af ​​følgende ikke-invasive tests (NITS): i: MRE ≥ 5kPa eller VCTE-LSM ≥ 20kPa (når patienterne med BMI ≥ 28kg/m2, skal MRE ≥ 5kPa også opfyldes); ii:VCTE ≥15 kPa og <20 kPa og 1 af følgende: MRE≥4,45kPa eller Agile4≥0,565 eller blodplader ≤150.000/µL; iii: VCTE <15 kPa og 2 af følgende: MRE≥4,45kPa eller Agile4≥0,565 eller blodplader ≤150.000/µL; b. Nuværende eller tidligere billeddiagnostiske undersøgelser har diagnosticeret fedtlever eller kontrolleret svækkelsesparameter (CAP)>288dB/m eller magnetisk resonansbilleddannelse protondensitetsfedtfraktion (MRI-PDFF)>5%.

   c. Der er ingen beviser for konkurrerende ætiologi; d. Der er mindst 2 sameksisterende metaboliske komorbiditeter eller historie med metaboliske komorbiditeter, inklusive fedme og/eller T2DM.

6. Hvis en deltagers MAFLD-relaterede cirrosediagnose for berettigelse er baseret på biopsiscreeningsperioden, burde der ikke være sket et vægttab på ≥10 % i samme tidsrum (baseret på sygehistorie).

Ekskluderingskriterier:

1. Andre kroniske leversygdomme (herunder, men ikke begrænset til, viral hepatitis, alkoholisk leversygdom, lægemiddelinduceret leverskade, autoimmun leversygdom, Wilsons sygdom, hæmokromatose osv.)
2. Der har været en uafbrudt historie med tungt drikkeri i 3 måneder eller mere aktuelle eller seneste 5 år (stærkt drikkeri er defineret som >20 g/dag hos kvinder og >30 g/dag hos mænd); Eller forskere kan ikke pålideligt kvantificere alkoholforbruget.
3. Hepatiske dekompensationshændelser (herunder ascites, esophageal og gastrisk varicealblødning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, spontan bakteriel peritonitis osv.) eller hepatocellulært karcinom.
4. Anamnese med maligne tumorer inden for 5 år (eksklusive lokalt pladecellekarcinom i huden eller behandlet cervikal intraepitelial neoplasi));
5. Kombination af autoimmune sygdomme (herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, multipel sklerose, Hashimotos thyroiditis osv.)
6. Kombineret med svære esophageal- og gastriske varicer og/eller positivt rødt tegn, der kan tilgås af endoskop;
7. Anamnese med levertransplantation eller knoglemarvstransplantation eller opført til levertransplantation;
8. Tidligere (<5 år før screening) eller planlagt (i forsøgsperioden) behandling for fedme med kirurgi;
9. Har fedme induceret af andre endokrinologiske lidelser (dvs. Cushings syndrom) genetiske sygdomme;
10. Sekundære faktorer, der kan forårsage leversteatose, såsom underernæring, medicin, genetiske stofskiftesygdomme mv.

11. Personer med følgende unormale indikatorer:

    1. Alaninaminotransferase (ALT)>5 * ULN;
    2. Aspartataminotransferase (AST)>5 * ULN
    3. Direkte bilirubin (DBIL)>1,5 * ULN
    4. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)<60 ml/min/1,73 m2
    5. Glyceret hæmoglobin (HbA1c) >10 %
    6. MELD score ≥ 12 eller Child Pugh score ≥ 8 forårsaget af leversygdom
12. Anamnese med enhver form for diabetes end T2DM;
13. Deltagerne modtager mere end 1 måneds behandling med et af følgende lægemidler inden for 6 måneder før screening: thiazolidindion (TZD), glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonister, bate-lipidsænkende lægemidler, leverselektiv thyroxinreceptor beta ( TSH - β) agonister, obeticolsyre, insulin, berberin, vægttabsmedicin, amiodaron, methotrexat, systemiske glukokortikoider med >5 mg/dag af prednisonækvivalent, tamoxifen, østrogener i doser, der er højere end dem, der anvendes til hormonerstatning eller prævention, anabolske steroider undtagen testosteronerstatning, valproinsyre og kendte hepatotoksiner;
14. Deltagerne modtager følgende medicin, medmindre de har modtaget en stabil dosis på mindst 1 måned før screening: betablokkere, thiaziddiuretika, statiner, niacin, ezetimibe, thyreoideahormoner, metformin, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hæmmere, natrium glucose cotransporter (SGLT-2) hæmmere, sulfonylurinstoffer, gliptider, alfa glucosidasehæmmere;
15. Deltagelse i kliniske forsøg med andre lægemidler eller medicinsk udstyr inden for de seneste 3 måneder.
16. Deltagere, der påviser nylige beviser (inden for 6 måneder før screening) for akutte eller ustabile kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser (såsom hospitalsindlæggelse for myokardieinfarkt, slagtilfælde, kronisk hjertesvigt grad IV (NYHA-klassifikation), svær arytmi, venstre ventrikulær hypertrofi, forbigående iskæmisk anfald og/eller akutte perifere vaskulære hændelser);
17. QTc (Fridericia) betyder interval, der er større end 500 ms ved screening (tredobbelt elektrokardiogram [EKG]) eller personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom;
18. Har en historie med større operation eller fraktur inden for de seneste 3 måneder;
19. Alvorlig knogleskørhed eller andre kendte knoglesygdomme eller andre tilstande, der kan føre til brud, som forskere har adgang til;
20. Anamnese med underekstremiteter eller systemisk ødem;
21. Kontraindikationer for MR-scanninger, herunder men ikke begrænset til: cerebrale aneurismeklemmer, implanterede nervestimulatorer, implanterede pacemakere eller defibrillatorer eller tilstedeværelsen af ​​kunstige hjerteklapper, cochleære implantater, potentielt ferromagnetiske intraokulære fremmedlegemer (såsom medicinske metalspåner), andre implanterbare enheder (såsom insulinpumper), metalsplinter eller kugler tilbage i kroppen, svær klaustrofobi, tatoveringer (bestemt af forskeren og radiologen), vægt, der overstiger MR-scannerens bæreevne osv.;
22. Positiv for human immundefektvirus (HIV) infektion;
23. Anamnese med stofbrug eller -misbrug inden for de 12 måneder før screening.
24. patienter, der har røget meget inden for det seneste år, med et dagligt indtag på ≥ 30 cigaretter;
25. Gravide eller ammende kvinder og kvinden i den fødedygtige alder, som ikke er i stand til eller uvillige til at bruge passende prævention;
26. Forskere mener, at patienter, der ikke er egnede til at deltage i denne undersøgelse.