De werkzaamheid en veiligheid van Chiglitazar bij patiënten met MAFLD-gerelateerde cirrose

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen tussen 18 en 75 jaar (inclusief) die formulieren voor geïnformeerde toestemming begrijpen en ondertekenen; 2. Gecompenseerde MAFLD-gerelateerde cirrosediagnose (voldoe aan een van de volgende voorwaarden):

1. De leverbiopsie tijdens de screeningsperiode (leverbiopsie binnen 6 maanden na screening is acceptabel) toont cirrose met steatohepatitis volgens het Non Alcoholic Fatty Liver Disease Clinical Research Network (NASH-CRN) scoresysteem, en er is geen bewijs van competitieve etiologie.
2. De leverbiopsie tijdens de screeningsperiode (leverbiopsie binnen 6 maanden na screening is acceptabel) toont cirrose met steatose (geen steatohepatitis) volgens het NASH-CRN-scoresysteem, en er is geen bewijs van competitieve etiologie. Er zijn ten minste twee naast elkaar bestaande metabole comorbiditeiten of een voorgeschiedenis van metabole comorbiditeiten, waaronder obesitas en/of diabetes mellitus type 2 (T2DM).
3. Historische biopsie toonde steatohepatitis aan, en nu werd cirrose gediagnosticeerd via niet-invasieve tests of klinische criteria (zie criterium (5)-1)). Er is geen bewijs voor een concurrerende etiologie. Er is minstens één coëxistente of voorgeschiedenis van metabole comorbiditeit.
4. Historische biopsie toonde steatose aan (geen steatohepatitis), en nu wordt cirrose gediagnosticeerd via niet-invasieve tests of klinische criteria (zie criterium (5)-1)). Er is geen bewijs voor een concurrerende etiologie. Er zijn ten minste twee naast elkaar bestaande metabole comorbiditeiten of een voorgeschiedenis van metabole comorbiditeiten, waaronder obesitas en/of T2DM.

5. Bij afwezigheid van een biopsie wordt MAFLD-gerelateerde cirrose gedefinieerd op basis van de volgende criteria:

   A. Cirrose wordt gedefinieerd op basis van een van de volgende niet-invasieve tests (NITS): i: MRE ≥ 5 kPa of VCTE-LSM ≥ 20 kPa (wanneer patiënten met een BMI ≥ 28 kg/m2 ook aan MRE ≥ 5 kPa moeten voldoen); ii:VCTE ≥15 kPa en <20 kPa en 1 van de volgende: MRE≥4,45kPa of Agile4≥0,565 of Bloedplaatjes≤150.000/µL; iii: VCTE <15 kPa en 2 van de volgende: MRE≥4,45kPa of Agile4≥0,565 of Bloedplaatjes≤150.000/µL; B. Bij huidige of eerdere beeldvormende onderzoeken is leververvetting of gecontroleerde verzwakkingsparameter (CAP) >288 dB/m of magnetische resonantie beeldvorming protondichtheid vetfractie (MRI-PDFF) >5% gediagnosticeerd.

   C. Er is geen bewijs van concurrerende etiologie; D. Er zijn ten minste twee naast elkaar bestaande metabole comorbiditeiten of een voorgeschiedenis van metabole comorbiditeiten, waaronder obesitas en/of T2DM.

6. Als de MAFLD-gerelateerde cirrosediagnose van een deelnemer om in aanmerking te komen gebaseerd is op de biopsiescreeningsperiode, mag er in dezelfde periode geen gewichtsverlies van ≥10% hebben plaatsgevonden (op basis van de medische geschiedenis).

Uitsluitingscriteria:

1. Andere chronische leverziekten (inclusief maar niet beperkt tot virale hepatitis, alcoholische leverziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, auto-immuunziekte, de ziekte van Wilson, hemochromatose, enz.)
2. Er is sprake van een aaneengesloten geschiedenis van zwaar drinken gedurende 3 maanden of langer, de huidige of recente 5 jaar (zwaar drinken wordt gedefinieerd als >20 g/dag bij vrouwen en >30 g/dag bij mannen); Of onderzoekers kunnen het alcoholgebruik niet betrouwbaar kwantificeren.
3. Leverdecompensatiegebeurtenissen (waaronder ascites, slokdarm- en maagvariceale bloedingen, hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom, spontane bacteriële peritonitis, enz.) of hepatocellulair carcinoom.
4. Geschiedenis van kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar (exclusief lokaal plaveiselcelcarcinoom van de huid of behandelde cervicale intra-epitheliale neoplasie);
5. Combinatie van auto-immuunziekten (inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, multiple sclerose, Hashimoto-thyroïditis, enz.);
6. Gecombineerd met ernstige slokdarm- en maagvarices en/of positief rood teken toegankelijk via endoscoop;
7. Geschiedenis van levertransplantatie of beenmergtransplantatie of of vermeld voor levertransplantatie;
8. Eerdere (<5 jaar vóór screening) of geplande (tijdens de proefperiode) behandeling voor obesitas met een operatie;
9. Obesitas heeft veroorzaakt door andere endocrinologische stoornissen (bijv. Cushing-syndroom) genetische ziekten;
10. Secundaire factoren die leversteatose kunnen veroorzaken, zoals ondervoeding, medicatie, genetische stofwisselingsziekten, enz.

11. Personen met de volgende abnormale indicatoren:

    1. Alanineaminotransferase (ALT)>5 * ULN;
    2. Aspartaataminotransferase (ASAT)>5 * ULN
    3. Direct bilirubine (DBIL)>1,5 * ULN
    4. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)<60 ml/min/1,73m2
    5. Geglyceerd hemoglobine (HbA1c)>10%
    6. MELD-score ≥ 12 of Child Pugh-score ≥ 8 veroorzaakt door een leverziekte
12. Geschiedenis van elk type diabetes dan T2DM;
13. Deelnemers krijgen binnen 6 maanden vóór de screening meer dan 1 maand behandeling met een van de volgende geneesmiddelen: thiazolidinedion (TZD), glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) receptoragonisten, bate-lipidenverlagende geneesmiddelen, leverselectieve thyroxinereceptor bèta ( TSH - β)-agonisten, obeticolzuur, insuline, berberine, afslankmedicijnen, amiodaron, methotrexaat, systemische glucocorticoïden > 5 mg/dag prednison-equivalent, tamoxifen, oestrogenen in doses hoger dan die gebruikt voor hormoonsubstitutie of anticonceptie, anabole steroïden behalve testosteronvervanging, valproïnezuur en bekende hepatotoxinen;
14. Deelnemers krijgen de volgende medicijnen, tenzij ze minimaal 1 maand vóór de screening een stabiele dosis hebben gekregen: bètablokkers, thiazidediuretica, statines, niacine, ezetimibe, schildklierhormonen, metformine, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers, natrium glucose-cotransporter (SGLT-2)-remmers, sulfonylureumderivaten, gliptiden, alfa-glucosidaseremmers;
15. Deelname aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen of medische hulpmiddelen in de afgelopen 3 maanden.
16. Deelnemers die recent bewijs aantonen (binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening) van acute of instabiele cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen (zoals ziekenhuisopname wegens myocardinfarct, beroerte, chronisch hartfalen graad IV (NYHA-classificatie), ernstige aritmie, linkerventrikelhypertrofie, voorbijgaande ischemische aanval en/of acute perifere vasculaire voorvallen);
17. QTc (Fridericia) gemiddeld interval dat groter is dan 500 ms bij screening (drievoudig elektrocardiogram [ECG]) of persoonlijke of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom;
18. Een voorgeschiedenis heeft van een grote operatie of breuk in de afgelopen 3 maanden;
19. Ernstige osteoporose of andere bekende botziekten, of andere aandoeningen die kunnen leiden tot fracturen waartoe onderzoekers toegang hebben;
20. Geschiedenis van oedeem van de onderste ledematen of systemisch;
21. Contra-indicaties voor MRI-scans, inclusief maar niet beperkt tot: cerebrale aneurysmaclips, geïmplanteerde zenuwstimulators, geïmplanteerde pacemakers of defibrillatoren, of de aanwezigheid van kunstmatige hartkleppen, cochleaire implantaten, mogelijk ferromagnetische intraoculaire vreemde lichamen (zoals metaalspaanders), andere implanteerbare medische apparaten (zoals insulinepompen), metalen granaatscherven of kogels die in het lichaam achterblijven, ernstige claustrofobie, tatoeages (vastgesteld door de onderzoeker en radioloog), gewicht dat het draagvermogen van de MRI-scanner overschrijdt, enz.;
22. Positief voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
23. Geschiedenis van drugsgebruik of drugsmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand aan de screening.
24. patiënten die het afgelopen jaar zwaar hebben gerookt, met een dagelijkse inname van ≥ 30 sigaretten;
25. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie kunnen of willen gebruiken;
26. Onderzoekers zijn van mening dat patiënten die niet geschikt zijn om aan dit onderzoek deel te nemen.