La eficacia y seguridad de chiglitazar en pacientes con cirrosis relacionada con MAFLD

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres con edades comprendidas entre 18 y 75 años (inclusive) que comprendan y firmen los formularios de consentimiento informado; 2. Diagnóstico de cirrosis compensada relacionada con MAFLD (cumple una de las siguientes condiciones):

1. La biopsia hepática durante el período de selección (se acepta una biopsia hepática dentro de los 6 meses posteriores a la selección) muestra cirrosis con esteatohepatitis según el sistema de puntuación de la Red de investigación clínica de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NASH-CRN), y no hay evidencia de etiología competitiva.
2. La biopsia hepática durante el período de selección (se acepta una biopsia hepática dentro de los 6 meses posteriores a la selección) muestra cirrosis con esteatosis (sin esteatohepatitis) según el sistema de puntuación NASH-CRN, y no hay evidencia de etiología competitiva. Hay al menos 2 comorbilidades metabólicas coexistentes o antecedentes de comorbilidades metabólicas, incluida la obesidad y/o la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
3. La biopsia histórica mostró esteatohepatitis, y ahora se diagnostica cirrosis mediante pruebas no invasivas o criterios clínicos (ver criterio (5)-1)). No hay evidencia de etiología competitiva. Hay al menos 1 coexistente o antecedentes de comorbilidad metabólica.
4. La biopsia histórica mostró esteatosis (no esteatohepatitis), y ahora se diagnostica cirrosis mediante pruebas no invasivas o criterios clínicos (ver criterio (5) -1)). No hay evidencia de etiología competitiva. Hay al menos 2 comorbilidades metabólicas coexistentes o antecedentes de comorbilidades metabólicas, incluida la obesidad y/o la DM2.

5. En ausencia de biopsia, la cirrosis relacionada con MAFLD se define según los siguientes criterios:

   a. La cirrosis se define en función de una de las siguientes pruebas no invasivas (NITS): i: MRE ≥ 5 kPa o VCTE-LSM ≥ 20 kPa (cuando los pacientes con IMC ≥ 28 kg/m2, también se debe cumplir MRE ≥ 5 kPa); ii:VCTE ≥15 kPa y <20 kPa y 1 de los siguientes: MRE≥4,45 kPa o Agile4≥0,565 o Plaquetas≤150.000/μL; iii: VCTE <15 kPa y 2 de los siguientes: MRE≥4,45 kPa o Agile4≥0,565 o Plaquetas≤150.000/μL; b. Los exámenes de imágenes actuales o previos han diagnosticado hígado graso o parámetro de atenuación controlada (CAP)> 288 dB/m o fracción de grasa de densidad de protones por resonancia magnética (MRI-PDFF)> 5%.

   do. No hay evidencia de etiología competitiva; d. Hay al menos 2 comorbilidades metabólicas coexistentes o antecedentes de comorbilidades metabólicas, incluida la obesidad y/o la DM2.

6. Si el diagnóstico de elegibilidad de cirrosis relacionada con MAFLD de un participante se basa en el período de selección de biopsia, no debería haber ocurrido una pérdida de peso ≥10 % en el mismo período de tiempo (según el historial médico).

Criterios de exclusión:

1. Otras enfermedades hepáticas crónicas (incluidas, entre otras, hepatitis viral, enfermedad hepática alcohólica, lesión hepática inducida por fármacos, enfermedad hepática autoinmune, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, etc.)
2. Ha habido antecedentes continuos de consumo excesivo de alcohol durante 3 meses o más en los últimos 5 años (el consumo excesivo de alcohol se define como >20 g/día en mujeres y >30 g/día en hombres); O los investigadores no pueden cuantificar de forma fiable el consumo de alcohol.
3. Eventos de descompensación hepática (incluyendo ascitis, sangrado de varices esofágicas y gástricas, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal, peritonitis bacteriana espontánea, etc.) o carcinoma hepatocelular.
4. Antecedentes de tumores malignos en los últimos 5 años (excluyendo el carcinoma de células escamosas local de la piel o la neoplasia intraepitelial cervical tratada);
5. Combinación de enfermedades autoinmunes (que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, etc.);
6. Combinado con várices esofágicas y gástricas graves y/o signo rojo positivo al que se accede mediante endoscopio;
7. Historial de trasplante de hígado o trasplante de médula ósea o listado para trasplante de hígado;
8. Tratamiento previo (<5 años antes de la selección) o planificado (durante el período de prueba) para la obesidad con cirugía;
9. Tiene obesidad inducida por otros trastornos endocrinológicos (es decir, síndrome de Cushing) enfermedades genéticas;
10. Factores secundarios que pueden provocar esteatosis hepática, como desnutrición, medicación, enfermedades metabólicas genéticas, etc.

11. Individuos con los siguientes indicadores anormales:

    1. Alanina aminotransferasa (ALT)>5 * LSN;
    2. Aspartato aminotransferasa (AST)>5 * LSN
    3. Bilirrubina directa (DBIL)>1,5 * LSN
    4. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe)<60 ml/min/1,73 m2
    5. Hemoglobina glucosilada (HbA1c)>10%
    6. Puntuación MELD ≥ 12 o puntuación Child Pugh ≥ 8 causada por enfermedad hepática
12. Historia de cualquier tipo de diabetes que no sea T2DM;
13. Los participantes reciben más de 1 mes de tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 6 meses anteriores a la selección: tiazolidinediona (TZD), agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), medicamentos hipolipemiantes, receptor beta selectivo de tiroxina hepático ( Agonistas de TSH - β), ácido obeticólico, insulina, berberina, fármacos para bajar de peso, amiodarona, metotrexato, sistémicos glucocorticoides a >5 mg/día de equivalente de prednisona, tamoxifeno, estrógenos en dosis superiores a las utilizadas para el reemplazo hormonal o la anticoncepción, esteroides anabólicos excepto el reemplazo de testosterona, ácido valproico y hepatotoxinas conocidas;
14. Los participantes reciben los siguientes medicamentos a menos que hayan recibido una dosis estable de al menos 1 mes antes de la evaluación: betabloqueantes, diuréticos tiazídicos, estatinas, niacina, ezetimiba, hormonas tiroideas, metformina, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), sodio. inhibidores del cotransportador de glucosa (SGLT-2), sulfonilureas, gliptidos, inhibidores de alfa glucosidasa;
15. Participar en ensayos clínicos de otros medicamentos o dispositivos médicos en los últimos 3 meses.
16. Participantes que demuestren evidencia reciente (dentro de los 6 meses previos a la selección) de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares agudos o inestables (como hospitalización por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca crónica grado IV (clasificación NYHA), arritmia grave, hipertrofia ventricular izquierda, transitoria ataque isquémico y/o eventos vasculares periféricos agudos);
17. Intervalo medio QTc (Fridericia) superior a 500 ms en el momento de la selección (electrocardiograma [ECG] triplicado) o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo;
18. Tiene antecedentes de cirugía mayor o fractura en los últimos 3 meses;
19. Osteoporosis grave u otras enfermedades óseas conocidas, u otras afecciones que puedan provocar fracturas a las que tuvieron acceso los investigadores;
20. Historia de edema sistémico o de miembros inferiores;
21. Contraindicaciones para exploraciones por resonancia magnética, que incluyen, entre otras: clips para aneurismas cerebrales, estimuladores nerviosos implantados, marcapasos o desfibriladores implantados, o la presencia de válvulas cardíacas artificiales, implantes cocleares, cuerpos extraños intraoculares potencialmente ferromagnéticos (como virutas de metal), otros dispositivos médicos implantables. dispositivos (como bombas de insulina), metralla de metal o balas que quedan en el cuerpo, claustrofobia severa, tatuajes (determinados por el investigador y radiólogo), peso que excede la capacidad de carga del escáner de resonancia magnética, etc.;
22. Positivo para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
23. Historial de uso o abuso de drogas dentro de los 12 meses anteriores a la evaluación.
24. pacientes que han fumado mucho durante el último año, con una ingesta diaria de ≥ 30 cigarrillos;
25. Las mujeres embarazadas o lactantes, y la mujer en edad fértil que no puedan o no quieran utilizar métodos anticonceptivos adecuados;
26. Los investigadores creen que los pacientes no son aptos para participar en este estudio.