fabrY 疾患における心臓の炎症、内皮機能不全、線維症の役割 (RATIFY)

ファブリー病は、デンマーク人口の 1:58,000 (男性 1:85,000、女性 1:44,000) が罹患している稀な X 連鎖リソソーム疾患です [1]。 正常なリソソーム機能に必須の酵素である酵素 alpha-galA をコードする遺伝子の変異により、スフィンゴ糖脂質、特にグロボトリアオシルセラミド (Gb3) の細胞内蓄積が進行し、細胞機能の深刻な破壊につながります。 古典的な表現型を持つ男性は、α-galA 活性がないか、または非常に低い年齢で発症し、早期に多臓器障害、特に腎臓疾患や心臓疾患を発症し、その結果、予後が著しく損なわれます [2]。 ただし、病気を引き起こす突然変異が存在すると、男性も女性も影響を受ける可能性があります[2、3]。 多くの場合、それほど重篤ではありませんが、非古典的表現型を持つ女性と男性も早期臓器障害を示しますが、程度はより不均一です。 古典的な男性の表現型では治療の早期開始が必要であることは明らかですが、女性や非古典的表現型の男性では治療開始の必要性はそれほど明確ではありません[3]。 さらに、ファブリー診断を示す可能性がある、臨床的意義が不確かな新たな遺伝子変異の発生率は、特に肥大型心筋症における遺伝子スクリーニングプログラムの一般的な実施により増加している[4-6]。 現在、デンマークでは約100人の患者が疾患を伴う突然変異と診断され、コペンハーゲン大学病院のデンマーク国立ファブリーセンター（リグショスピタレット）で追跡調査が行われている。 誰がいつ治療を開始する必要があるのか​​という臨床上の課題が続いているため、危険にさらされている患者を注意深く観察する必要があり、そのため早期の心臓病変を検出できる正確で信頼性の高い方法の継続的な探索が必要です。 ファブリー病が完全に発現する前に治療を早期に開始することは進行を妨げることが示されているが、治療の開始が遅れると効果が低下することを示唆する証拠があり[7-10]、ファブリー病の早期発見、ひいてはファブリー心筋症の早期開始の重要性がさらに強調されている。処理。

ファブリー病における心筋症 ファブリー病において、予後に最も大きな影響を与える合併症は、不整脈、心不全、心臓死を引き起こす心臓症状です [2、3、11]。 Gb3 の進行性沈着は心臓の総容積の最大 5% を占めますが [12-14]、不均衡な心筋細胞肥大、冠状動脈壁肥厚、および内皮機能不全が一般的な所見です [12-14]。 実際、左心室肥大（LVH）は長い間ファブリー心筋症の特徴であった[15]が、比較的少量のGb3の蓄積と顕著なLVHの臨床的心臓症状との間に不均衡な関係があることから、Gb3の蓄積が示唆されている。それ自体、酸化ストレスと炎症が関与する経路によって細胞機能の早期破壊を引き起こします [14-18]。 Gb3 によって誘発されるストレスは、左心室の質量増加、細胞のアポトーシスを悪化させ、機能している組織の修復性線維症への不可逆的な置換を引き起こすと考えられています。 したがって、ストレスの重要な部位とメカニズム、そしておそらくは病気の初期指標が、血管壁を横切る交換の変化を調査することで見つかる可能性があります。 Gb3 の蓄積は構造変化を引き起こすだけでなく [12-14,19]、Gb3 は、鍵となるトランスフォーミング成長因子 (TGF) β 依存性シグナル伝達などの重要な炎症経路を介して活性酸素種 (ROS) の生成を誘導することが示されています。線維症に先行するファブリー関連血管障害のステップ[18]。 内皮構造の初期の構造変化は、初期の内皮機能不全および微小血管機能の有害な変化に直接関係している[18、19]。

ファブリー関連心筋症と画像処理 ファブリー心筋症の最も特徴的な要因の 1 つとして、LVH を正確に検出できることが最も重要です。 CMRイメージングの空間分解能の向上を認識して、心エコー検査からCMRへの移行により、最近では左心室質量の変化の検出を改善するために心エコー検査を補足する日常臨床診療の一部としてCMRが推奨されている[15、20、21]。 しかし、CMR ベースのアプローチを追加することで、いくつかの画像由来の興味深いパラメーターが明らかになり、進行中の Gb3 蓄積、線維性負担の変化、進行中の炎症など、ファブリー病の根底にあるメカニズムの重要な側面についての洞察が得られる可能性があります。病気の初期段階 [15]。 一般に、ファブリー心筋症は、LVH の存在に関係なく、低いネイティブ T1 値を示すことが多く、これは Gb3 負荷の間接的な尺度として示唆されています [15、16、22]。 比較すると、修復性線維症は T1 値を増加させます [15、16、22]。 さらに、T2 値の増加は進行中の炎症の間接的な尺度である可能性があり [15-17]、興味深いことに、T2 値は酵素補充療法 (ERT) 後の左心室質量の減少に応じて減少することが示されています [16,21] ]。 しかし、その期待にもかかわらず、T1 および T2 マッピングの全体的な使用は、ファブリー心筋症における臨床上の意思決定を導くために臨床現場でまだ実装されていません。

比較すると、PET/CT ベースのイメージングは​​、冠状微小血管疾患 (CMD) などの早期ファブリー関連変化を検出することで有望であることが示されており、それ自体が重要な予後情報を提供します [23]が、放射線のために使用は制限されています。 しかし、CMD の検出は血管内皮機能不全の進行を解明することができ、病気の早期発見における重要なステップとなる可能性さえあります。 CMDの程度がLVHの程度と関連しているだけでなく[24-26]、注目すべきことに、性別やLVHの存在に関係なくCMDの兆候が発見されているため、CMDは左心室質量の変化に先行するようである[24-26]。 26]、その使用がファブリー関連心筋症の初期段階を検出するのに役立つことを示唆しています。

症状と地域の病気の進行における不均一性? ファブリー病では、心臓病変は心筋層全体にびまん性に進行すると考えられており、対称的な LVH が重要な所見です。 しかし、注目すべきことに、以前の報告では、機能低下を検出するためにひずみ分析を使用した地域差だけでなく、測定されたT1値とT2値の大きな地域的不均一性が示されています[15-17、22]。 さらに、ファブリー関連心筋症の特徴的な特徴であると考えられている低い T1 値は、疾患の進行や線維症の発症と並行して増加し、擬似的に正常化することが提案されており、経時的な変化の測定が特に重要となっている [16]。 CMR と PET/CT は、線維症、炎症、微小血管機能の全体的な測定値を個別に提供するため、モダリティを組み合わせることで、1 つのアプローチだけでは検出できない個々の患者に特有の地域差を説明できる可能性があります。 したがって、組み合わせたアプローチは、ファブリー関連心筋症の病理についての重要な洞察を提供する可能性があり、これは初期疾患と後期疾患を区別する上で特に重要です。