섬유질병에서 심장 염증, 내피 기능 장애 및 섬유증의 역할 (RATIFY)

파브리병은 덴마크 인구 중 1:58,000(남성 1:85,000, 여성 1:44,000)에 영향을 미치는 희귀한 X-연관 리소좀 장애입니다[1]. 정상적인 리소좀 기능에 필수적인 효소인 alpha-galA 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이는 글리코스핑고지질, 특히 글로보트리아오실세라마이드(Gb3)의 점진적인 세포 축적을 유발하여 세포 기능을 심각하게 붕괴시킵니다. 전형적인 표현형을 가진 남성은 알파-galA 활성이 없거나 매우 낮은 어린 나이에 나타나며 초기에 다기관 침범, 특히 신장 및 심장 질환이 발생하여 예후가 심각하게 손상됩니다[2]. 그러나 질병을 유발하는 돌연변이가 있는 경우 남성과 여성 모두 영향을 받을 수 있습니다[2,3]. 종종 덜 심각하기는 하지만, 비고전적 표현형을 가진 여성과 남성도 초기 장기 침범을 나타내지만 훨씬 더 이질적인 정도를 나타냅니다. 고전적인 남성 표현형은 분명히 조기 치료 개시가 필요하지만, 여성과 비고전적 표현형을 가진 남성에서는 치료 시작의 필요성이 덜 명확합니다[3]. 더욱이, 특히 비대성 심근병증에서 유전자 검사 프로그램의 일반적인 시행으로 인해 파브리 진단을 나타낼 수 있는 불확실한 임상적 중요성을 지닌 새로운 유전 변이의 발생률이 증가했습니다[4-6]. 현재 덴마크에서는 약 100명의 환자가 질병 보유 돌연변이 진단을 받고 코펜하겐 대학 병원(Rigshospitalet)의 덴마크 국립 파브리 센터에서 추적관찰을 받고 있습니다. 누가 치료를 필요로 하고 언제 치료를 시작해야 하는지에 대한 지속적인 임상적 과제로 인해 위험에 처한 환자를 면밀히 관찰해야 하며, 따라서 조기 심장 침범을 감지할 수 있는 정확하고 신뢰할 수 있는 방법을 지속적으로 찾아야 합니다. 파브리병이 완전히 나타나기 전에 치료를 조기에 시작하면 진행을 방해하는 것으로 나타났으나, 증거에 따르면 치료를 늦게 시작하면 효과가 감소한다는 증거가 있습니다[7-10]. 이는 파브리병 심근병증의 조기 발견과 그에 따른 조기 시작의 중요성을 더욱 강조합니다. 치료.

파브리병의 심근병증 파브리병에서 예후에 가장 큰 영향을 미치는 합병증은 부정맥, 심부전 및 심장사로 이어지는 심장 증상입니다[2,3,11]. Gb3의 점진적인 침착이 전체 심장 용적의 최대 5%를 차지하지만[12-14], 불균형한 심근세포 비대, 관상동맥 벽 비후 및 내피 기능 장애가 일반적인 소견이었습니다[12-14]. 실제로 좌심실 비대(LVH)는 오랫동안 Fabry 심근병증의 특징이었습니다[15]. 그러나 상대적으로 적은 Gb3 축적과 뚜렷한 LVH의 임상적 심장 증상 사이의 불균형 관계로 인해 Gb3 축적이 제안되었습니다. 그 자체로 산화 스트레스 및 염증과 관련된 경로에 의해 세포 기능이 조기에 중단됩니다 [14-18]. Gb3에 의해 유발된 스트레스는 좌심실 질량 증가, 세포 사멸을 악화시키고 기능하는 조직을 회복성 섬유증으로 비가역적으로 대체시키는 것으로 여겨집니다. 따라서 스트레스의 핵심 부위와 메커니즘, 그리고 아마도 질병의 초기 지표는 혈관벽을 통한 교환 변화를 조사하여 발견될 수 있습니다. Gb3 축적은 구조적 변화를 일으킬 뿐만 아니라[12-14,19], Gb3는 핵심 요소인 변환 성장 인자(TGF) β 의존 신호 전달과 같은 중요한 염증 경로를 통해 활성 산소종(ROS)의 생성을 유도하는 것으로 나타났습니다. 섬유증에 선행하는 Fabry 관련 혈관병증의 단계입니다[18]. 내피 구조의 초기 구조적 변화는 초기 내피 기능 장애 및 미세혈관 기능의 해로운 변화와 직접적으로 관련됩니다[18,19].

Fabry 관련 심근병증 및 영상화 Fabry 심근병증의 가장 구별되는 요소 중 하나로서 LVH를 정확하게 감지하는 능력이 가장 중요합니다. CMR 영상의 향상된 공간 해상도를 인식하여 심장초음파검사에서 CMR로의 전환으로 인해 최근 좌심실 질량의 변화 감지를 개선하기 위해 심장초음파검사를 보완하는 일상적인 임상 실습의 일부로 CMR이 권장되었습니다[15,20,21]. 그러나 CMR 기반 접근 방식을 추가하면 진행 중인 Gb3 축적, 섬유증 부담의 변화, 진행 중인 염증과 같은 파브리병의 기본 메커니즘의 주요 측면에 대한 통찰력을 제공할 수 있는 여러 가지 이미지 기반 관심 매개변수가 밝혀졌습니다. 질병의 초기 단계 [15]. 일반적으로 Fabry 심근병증은 LVH의 존재와 관계없이 낮은 기본 T1 값을 나타내는 경우가 많으며, 이는 Gb3 부담의 간접적 측정으로 제안되었습니다[15,16,22]. 이에 비해 회복성 섬유증은 T1 값을 증가시킵니다 [15,16,22]. 더욱이, 증가된 T2 값은 진행 중인 염증을 간접적으로 측정할 수 있으며[15-17], 흥미롭게도 T2 값은 효소 대체 요법(ERT) 후 좌심실 질량의 감소와 함께 감소하는 것으로 나타났습니다[16,21 ]. 이러한 가능성에도 불구하고 T1 및 T2 매핑의 전반적인 사용은 아직 임상 실습에서 Fabry 심근병증의 임상 결정을 안내하기 위해 구현되지 않았습니다.

이에 비해 PET/CT 기반 영상은 그 자체로 중요한 예후 정보를 제공하는 관상동맥 미세혈관 질환(CMD)과 같은 초기 Fabry 관련 변화를 감지하여 가능성을 보였지만[23] 방사선으로 인해 사용이 제한됩니다. 그러나 CMD의 검출은 혈관 내피 기능 장애의 진행을 밝힐 수 있으며 조기 질병을 발견하는 중요한 단계일 수도 있습니다. CMD의 정도는 LVH의 정도와 연관되어 있을 뿐만 아니라[24-26], CMD의 징후가 성별이나 LVH의 존재에 관계없이 발견되었기 때문에 CMD는 좌심실 질량의 변화보다 먼저 나타나는 것으로 보입니다[24- 26], 이는 이의 사용이 Fabry 관련 심근병증의 초기 단계를 감지하는 데 중요한 역할을 함을 시사합니다.

증상과 지역적 질병 진행의 이질성? Fabry에서는 심장 침범이 심근 전체에 걸쳐 광범위하게 진행되는 것으로 여겨지며 대칭형 LVH가 핵심 소견입니다. 그러나 이전 보고서에서는 기능 저하를 감지하기 위해 변형률 분석을 사용하여 측정된 T1 및 T2 값뿐만 아니라 지역적 차이에서 큰 지역적 이질성을 보여주었습니다[15-17,22]. 또한, 파브리 관련 심근병증의 병리학적 특징으로 여겨지는 낮은 T1 값은 질병 진행 및 섬유증 발생과 함께 증가하고 유사 정상화되는 것으로 제안되어 시간 경과에 따른 변화 측정이 특히 중요합니다[16]. CMR과 PET/CT는 섬유증, 염증 및 미세혈관 기능에 대한 종합적인 측정을 개별적으로 제공하므로, 양식의 조합은 한 가지 접근법만으로는 감지할 수 없는 개별 환자에 특정한 지역적 차이를 설명할 수 있습니다. 따라서 결합된 접근법은 파브리 관련 심근병증의 병리학에 대한 주요 통찰력을 제공할 수 있으며, 특히 초기 및 후기 단계의 질병을 구별하는 데 중요합니다.