Role srdečního zánětu, endoteliální dysfunkce a fibrózy ve fabrY nemoci (RATIFY)

Fabryho choroba je vzácné X-vázané lysozomální onemocnění postihující 1:58 000 v dánské populaci (muži 1:85 000; ženy 1:44 000) [1]. Mutace v genu kódujícím enzym alfa-galA, nezbytný enzym pro normální funkci lysozomů, způsobuje progresivní buněčnou akumulaci glykosfingolipidů, zejména globotriaosylceramidu (Gb3), což vede k vážnému narušení buněčné funkce. Muži s klasickým fenotypem přítomní v raném věku s žádnou nebo velmi nízkou alfa-galA-aktivitou a rozvíjejí se u nich časné multiorgánové postižení, zejména onemocnění ledvin a srdce, což má za následek závažně zhoršenou prognózu [2]. V přítomnosti mutace nesoucí nemoc však mohou být postiženi muži i ženy [2,3]. I když jsou často méně závažné, ženy a muži s neklasickým fenotypem mají také časné orgánové postižení, ale v mnohem heterogennější míře. Zatímco klasický mužský fenotyp evidentně vyžaduje včasné zahájení terapie, potřeba zahájení léčby je méně jasná u žen a u mužů s neklasickým fenotypem [3]. Navíc výskyt nových genetických variant nejistého klinického významu, které by mohly indikovat Fabryho diagnózu, se zvýšil v důsledku obecné implementace genetických screeningových programů, zejména u hypertrofické kardiomyopatie [4–6]. V současné době je v Dánsku přibližně 100 pacientů diagnostikována mutace nesoucí onemocnění a sledováni v Dánském národním Fabryho centru v Kodaňské univerzitní nemocnici – Rigshospitalet. Pokračující klinický problém, kdo bude potřebovat a kdy zahájit léčbu, vyžaduje pečlivé sledování rizikových pacientů, a tedy neustálé hledání přesných a spolehlivých metod schopných odhalit časné srdeční postižení. Časné zahájení léčby před plnou manifestací Fabryho choroby prokázalo, že brání progresi, zatímco důkazy naznačují, že pozdní zahájení léčby má snížené účinky [7–10], což dále zdůrazňuje důležitost časného záchytu Fabryho kardiomyopatie, a tedy včasného zahájení léčby. zacházení.

Kardiomyopatie u Fabryho choroby U Fabryho choroby jsou komplikací s největším prognostickým dopadem kardiální projevy vedoucí k arytmiím, srdečnímu selhání a srdeční smrti [2,3,11]. Přestože progresivní depozice Gb3 představuje maximálně 5 % celkového srdečního objemu [12–14], obecnými nálezy jsou nepřiměřená hypertrofie kardiomyocytů, ztluštění koronární stěny a endoteliální dysfunkce [12–14]. Hypertrofie levé komory (LVH) je skutečně dlouho charakteristickým znakem Fabryho kardiomyopatie [15], nicméně nepřiměřený vztah mezi relativně malou akumulací Gb3 a klinickou manifestací výrazné LVH vedl k návrhu akumulace Gb3 sama o sobě způsobuje časné narušení buněčné funkce cestami zahrnujícími oxidační stres a zánět [14-18]. Předpokládá se, že stres vyvolaný Gb3 exacerbuje nárůst hmoty levé komory, buněčnou apoptózu a způsobuje nevratnou substituci funkční tkáně reparativní fibrózou. Klíčové místo a mechanismus stresu a možná časný indikátor onemocnění lze proto nalézt při zkoumání změn ve výměně cévní stěnou. Nejen, že akumulace Gb3 způsobuje strukturální změny [12-14,19], bylo prokázáno, že Gb3 indukuje produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) prostřednictvím důležitých zánětlivých drah, jako je signalizace závislá na β transformujícím růstovém faktoru (TGF), klíčová krok u Fabryho vaskulopatie předcházející fibróze [18]. Časné strukturální změny ve struktuře endotelu přímo souvisí s časnou endoteliální dysfunkcí a škodlivými změnami mikrovaskulární funkce [18,19].

Fabryho kardiomyopatie a zobrazování Jako jeden z nejvíce rozlišujících faktorů Fabryho kardiomyopatie je schopnost přesně detekovat LVH prvořadá. Posun od echokardiografie k CMR nedávno způsobil, že díky lepšímu prostorovému rozlišení zobrazení CMR se CMR doporučuje jako součást rutinní klinické praxe jako doplněk k echokardiografii ke zlepšení detekce změn hmoty levé komory [15,20,21]. Přidání přístupu založeného na CMR však odhalilo několik zajímavých parametrů odvozených od obrazu, které mohou poskytnout vhled do klíčových aspektů základních mechanismů Fabryho choroby, jako je pokračující akumulace Gb3, změny ve fibrotické zátěži a pokračující zánět v raná stadia onemocnění [15]. Obecně se Fabryho kardiomyopatie často projevuje nízkými nativními hodnotami T1 bez ohledu na přítomnost LVH, které byly navrženy jako nepřímé měřítko zátěže Gb3 [15,16,22]. Naproti tomu reparativní fibróza zvyšuje T1-hodnoty [15,16,22]. Kromě toho by zvýšené hodnoty T2 mohly být nepřímým měřítkem probíhajícího zánětu [15–17] a zajímavé je, že se ukázalo, že hodnoty T2 klesají společně s poklesem hmoty levé komory po enzymatické substituční terapii (ERT) [16,21 ]. Navzdory svému slibu však celkové využití mapování T1 a T2 dosud nebylo implementováno v klinické praxi jako vodítko pro klinické rozhodování u Fabryho kardiomyopatie.

Pro srovnání, i když se zobrazování na bázi PET/CT ukázalo jako slibné tím, že detekuje časné změny související s Fabryho, jako je koronární mikrovaskulární onemocnění (CMD), které samo o sobě poskytuje důležité prognostické informace [23], použití je omezené kvůli záření. Detekce CMD však může objasnit progresi vaskulární endoteliální dysfunkce a může být dokonce klíčovým krokem v detekci časného onemocnění. Nejenže stupeň CMD souvisí se stupněm LVH [24–26], za zmínku stojí, že CMD zřejmě předchází změnám hmoty levé komory, protože známky CMD byly nalezeny bez ohledu na pohlaví nebo přítomnost LVH [24- 26], což naznačuje, že jeho použití je nástrojem pro detekci časných kroků kardiomyopatie související s Fabryho.

Heterogenita v prezentaci a regionální progresi onemocnění? U Fabryho se předpokládá, že postižení srdce postupuje difuzně v celém myokardu, přičemž klíčovým nálezem je symetrická LVH. Je však třeba poznamenat, že předchozí zprávy ukazují velkou regionální heterogenitu v naměřených hodnotách T1 a T2 a také regionální rozdíly pomocí analýzy kmenů k detekci funkčního poklesu [15–17,22]. Kromě toho bylo navrženo, že nízké hodnoty T1, o nichž se předpokládá, že jsou patognomickým rysem kardiomyopatie asociované s Fabryho, se zvyšují a pseudonormalizují v tandemu s progresí onemocnění a rozvojem fibrózy, takže měření změny v průběhu času je zvláště důležité [16]. CMR a PET/CT samostatně poskytují globální měření fibrózy, zánětu a mikrovaskulárních funkcí, proto kombinace modalit může vysvětlit regionální rozdíly specifické pro jednotlivého pacienta, které nelze detekovat pouze jedním přístupem. Kombinovaný přístup proto může poskytnout klíčové poznatky o patologii Fabryho kardiomyopatie – zvláště důležité pro rozlišení časného a pozdního stadia onemocnění.