Hjertebetændelse, endotelial dysfunktion og fibrose i fabrikssygdommenes rolle (RATIFY)

Fabrys sygdom er en sjælden X-bundet lysosomal lidelse, der rammer 1:58.000 i den danske befolkning (mænd 1:85.000; kvinder 1:44.000) [1]. En mutation i genet, der koder for enzymet alpha-galA, et essentielt enzym i normal lysosomal funktion, forårsager progressiv cellulær ophobning af glycosphingolipiderne, især globotriaosylceramid (Gb3), hvilket fører til en alvorlig forstyrrelse af cellulær funktion. Mænd med en klassisk fænotype optræder i en tidlig alder med ingen eller meget lav alfa-galA-aktivitet og udvikler tidlig multi-organ involvering, især nyre- og hjertesygdom, hvilket resulterer i en alvorligt svækket prognose [2]. Men både mænd og kvinder kan blive ramt i nærvær af en sygdomsbærende mutation [2,3]. Selvom de ofte er mindre alvorlige, viser kvinder og mænd med en ikke-klassisk fænotype også tidlig organinvolvering, men i en meget mere heterogen grad. Mens den klassiske mandlige fænotype åbenbart har brug for tidlig behandlingsstart, er behovet for at påbegynde behandling mindre klart hos kvinder og mænd med en ikke-klassisk fænotype [3]. Ydermere er forekomsten af ​​nye genetiske varianter af usikker klinisk betydning, som kunne indikere en Fabry-diagnose, steget på grund af den generelle implementering af genetiske screeningsprogrammer, især ved hypertrofisk kardiomyopati [4-6]. På nuværende tidspunkt er cirka 100 patienter i Danmark diagnosticeret med en sygdomsbærende mutation og følges på Det Nationale Fabry Center på Københavns Universitetshospital - Rigshospitalet. Den fortsatte kliniske udfordring med, hvem der har brug for og hvornår behandlingen skal påbegyndes, nødvendiggør tæt observation af patienter i risikozonen og dermed en fortsat søgen efter præcise, pålidelige metoder, der er i stand til at opdage tidlig hjerteinvolvering. Tidlig påbegyndelse af behandling før den fulde manifestation af Fabrys sygdom har vist sig at hæmme progression, mens beviser tyder på, at en sen påbegyndelse af behandling har reduceret effekt [7-10], hvilket yderligere understreger vigtigheden af ​​tidlig påvisning af Fabry kardiomyopati og dermed tidlig påbegyndelse af behandling.

Kardiomyopati ved Fabrys sygdom Ved Fabrys sygdom er komplikationen af ​​den største prognostiske virkning hjertemanifestationer, der fører til arytmier, hjertesvigt og hjertedød [2,3,11]. Selvom den progressive aflejring af Gb3 udgør maksimalt 5% af det totale hjertevolumen [12-14], har en uforholdsmæssig stor kardiomyocythypertrofi, koronarvægsfortykkelse og endoteldysfunktion været de generelle fund [12-14]. Faktisk har venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) længe været et kendetegn for Fabry kardiomyopati [15], men det uforholdsmæssige forhold mellem en relativt lille akkumulering af Gb3 og den kliniske hjertemanifestation af udtalt LVH har ført til forslaget om akkumulering af Gb3 i sig selv forårsager en tidlig forstyrrelse af cellulær funktion af veje, der involverer oxidativ stress og inflammation [14-18]. Stress induceret af Gb3 menes at forværre venstre ventrikulær masseforøgelse, cellulær apoptose og forårsager den irreversible substitution af fungerende væv med reparerende fibrose. Et nøglested og -mekanisme for stress og måske en tidlig indikator for sygdom kan derfor findes, der undersøger ændringer i udveksling på tværs af karvæggen. Gb3-akkumulering forårsager ikke kun strukturelle ændringer [12-14,19], Gb3 har vist sig at inducere produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) gennem vigtige inflammatoriske veje såsom transformerende vækstfaktor (TGF) β-afhængig signalering, en nøgle trin i den Fabry-relaterede vaskulopati forud for fibrose [18]. De tidlige strukturelle ændringer i endotelstrukturen knytter sig direkte til tidlig endoteldysfunktion og skadelige ændringer i mikrovaskulær funktion [18,19].

Fabry-relateret kardiomyopati og billeddannelse Som en af ​​de mest karakteristiske faktorer ved Fabry-kardiomyopati er evnen til nøjagtigt at detektere LVH altafgørende. I erkendelse af den forbedrede rumlige opløsning af CMR-billeddannelse, har et skift fra ekkokardiografi til CMR for nylig fået CMR til at blive anbefalet som en del af rutinemæssig klinisk praksis som supplement til ekkokardiografi for at forbedre detektion af ændringer i venstre ventrikelmasse [15,20,21]. Tilføjelsen af ​​CMR-baseret tilgang har dog afsløret adskillige billedafledte parametre af interesse, som kan give indsigt i nøgleaspekter af de underliggende mekanismer ved Fabrys sygdom, såsom igangværende Gb3-akkumulering, ændringer i fibrotisk byrde og igangværende inflammation i tidlige stadier af sygdom [15]. Generelt viser Fabry kardiomyopati ofte lave native T1-værdier uanset tilstedeværelsen af ​​LVH, som er blevet foreslået som et indirekte mål for Gb3-byrden [15,16,22]. Til sammenligning øger reparativ fibrose T1-værdier [15,16,22]. Ydermere kunne øgede T2-værdier være et indirekte mål for igangværende inflammation [15-17], og interessant nok har T2-værdier vist sig at falde sammen med fald i venstre ventrikelmasse efter enzymerstatningsterapi (ERT) [16,21 ]. På trods af dets løfte er den overordnede brug af T1- og T2-kortlægning dog endnu ikke blevet implementeret i klinisk praksis til at vejlede den kliniske beslutningstagning i Fabry-kardiomyopati.

Til sammenligning, selvom PET/CT-baseret billeddannelse har vist lovende ved at opdage tidlige Fabry-relaterede ændringer såsom koronar mikrovaskulær sygdom (CMD), som i sig selv giver vigtig prognostisk information [23], er brugen begrænset på grund af stråling. Påvisningen af ​​CMD kan imidlertid belyse progressionen af ​​vaskulær endothelial dysfunktion og kan endda være et nøgletrin i påvisning af tidlig sygdom. Ikke kun er graden af ​​CMD forbundet med graden af ​​LVH [24-26], men CMD ser ud til at gå forud for ændringer i venstre ventrikelmasse, da tegn på CMD er blevet fundet uanset køn eller tilstedeværelsen af ​​LVH [24- 26], hvilket tyder på, at dets brug er medvirkende til at opdage de tidlige trin af Fabry-relateret kardiomyopati.

Heterogenitet i præsentation og regional sygdomsprogression? Hos Fabry menes hjerteinvolveringen at udvikle sig diffust gennem myokardiet, med symmetrisk LVH som et nøglefund. Det skal dog bemærkes, at tidligere rapporter viser stor regional heterogenitet i de målte T1- og T2-værdier såvel som regionale forskelle ved hjælp af stammeanalyse til at påvise funktionelt fald [15-17,22]. Desuden er lave T1-værdier, der menes at være et patognomonisk træk ved Fabry-associeret kardiomyopati, blevet foreslået at øge og pseudo-normalisere i takt med sygdomsprogression og udvikling af fibrose, hvilket gør måling af forandring over tid særlig vigtig [16]. CMR og PET/CT giver hver for sig globale mål for fibrose, inflammation og mikrovaskulær funktion, derfor kan kombinationen af ​​modaliteter forklare de regionale forskelle, der er specifikke for den enkelte patient, som ikke kan påvises ved hjælp af én tilgang alene. En kombineret tilgang kan derfor give nøgleindsigt i patologien af ​​Fabry-associeret kardiomyopati - især vigtig for at skelne mellem tidlige og sene sygdomsfaser.