Die Rolle von Herzentzündungen, endothelialer Dysfunktion und FIbrose bei FabrY-Erkrankungen (RATIFY)

Morbus Fabry ist eine seltene X-chromosomale lysosomale Erkrankung, von der 1:58.000 in der dänischen Bevölkerung betroffen sind (Männer 1:85.000; Frauen 1:44.000) [1]. Eine Mutation im Gen, das für das Enzym Alpha-GalA kodiert, ein essentielles Enzym für die normale lysosomale Funktion, führt zu einer fortschreitenden zellulären Akkumulation der Glykosphingolipide, insbesondere von Globotriaosylceramid (Gb3), was zu einer schweren Störung der Zellfunktion führt. Männer mit einem klassischen Phänotyp weisen bereits in jungen Jahren keine oder nur eine sehr geringe Alpha-GalA-Aktivität auf und entwickeln früh eine Beteiligung mehrerer Organe, insbesondere Nieren- und Herzerkrankungen, was zu einer stark beeinträchtigten Prognose führt [2]. Allerdings können sowohl Männer als auch Frauen beim Vorliegen einer krankheitserregenden Mutation betroffen sein [2,3]. Auch wenn Frauen und Männer mit einem nicht-klassischen Phänotyp oft weniger schwerwiegend sind, weisen sie ebenfalls eine frühe Organbeteiligung auf, allerdings in einem viel heterogeneren Ausmaß. Während der klassische männliche Phänotyp offensichtlich einen frühen Therapiebeginn erfordert, ist die Notwendigkeit einer Behandlungseinleitung bei Frauen und Männern mit einem nicht-klassischen Phänotyp weniger klar [3]. Darüber hinaus ist die Inzidenz neuer genetischer Varianten mit ungewisser klinischer Bedeutung, die auf eine Fabry-Diagnose hinweisen könnten, aufgrund der allgemeinen Einführung genetischer Screening-Programme, insbesondere bei hypertropher Kardiomyopathie, gestiegen [4-6]. Derzeit wird bei etwa 100 Patienten in Dänemark eine krankheitsauslösende Mutation diagnostiziert und sie werden im Dänischen Nationalen Fabry-Zentrum am Universitätskrankenhaus Kopenhagen – Rigshospitalet – beobachtet. Die anhaltende klinische Herausforderung, wer wann eine Behandlung einleiten muss, erfordert eine genaue Beobachtung von Risikopatienten und damit eine kontinuierliche Suche nach präzisen, zuverlässigen Methoden, mit denen sich eine frühe Herzbeteiligung erkennen lässt. Es hat sich gezeigt, dass ein früher Beginn der Therapie vor der vollständigen Manifestation der Fabry-Kardiomyopathie das Fortschreiten hemmt, während Hinweise darauf hindeuten, dass ein später Beginn der Behandlung geringere Wirkungen hat [7-10], was die Bedeutung der Früherkennung der Fabry-Kardiomyopathie und damit der frühen Einleitung weiter unterstreicht Behandlung.

Kardiomyopathie bei Morbus Fabry Bei Morbus Fabry sind die kardialen Manifestationen die Komplikation mit der größten prognostischen Bedeutung, die zu Arrhythmien, Herzversagen und Herztod führt [2,3,11]. Obwohl die fortschreitende Ablagerung von Gb3 maximal 5 % des gesamten Herzvolumens ausmacht [12–14], sind eine unverhältnismäßige Hypertrophie der Kardiomyozyten, eine Verdickung der Koronarwand und eine endotheliale Dysfunktion die allgemeinen Befunde [12–14]. Tatsächlich ist die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) seit langem ein Kennzeichen der Fabry-Kardiomyopathie [15], jedoch hat der unverhältnismäßige Zusammenhang zwischen einer relativ geringen Anreicherung von Gb3 und der klinischen kardialen Manifestation einer ausgeprägten LVH zum Vorschlag einer Anreicherung von Gb3 geführt per se verursacht eine frühe Störung der Zellfunktion durch Wege, die oxidativen Stress und Entzündungen beinhalten [14–18]. Es wird angenommen, dass der durch Gb3 induzierte Stress die Zunahme der linksventrikulären Masse und die zelluläre Apoptose verstärkt und den irreversiblen Ersatz von funktionierendem Gewebe durch reparative Fibrose verursacht. Ein wichtiger Ort und Mechanismus von Stress und möglicherweise ein früher Indikator für Krankheiten könnten daher durch die Untersuchung von Veränderungen im Austausch über die Gefäßwand gefunden werden. Die Akkumulation von Gb3 führt nicht nur zu strukturellen Veränderungen [12-14,19], sondern es wurde auch gezeigt, dass Gb3 die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) über wichtige Entzündungswege induziert, wie z. B. die β-abhängige Signalübertragung des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF), ein Schlüsselelement Schritt in der Fabry-bedingten Vaskulopathie vor der Fibrose [18]. Die frühen strukturellen Veränderungen in der Endothelstruktur stehen in direktem Zusammenhang mit einer frühen endothelialen Dysfunktion und nachteiligen Veränderungen der mikrovaskulären Funktion [18,19].

Fabry-bedingte Kardiomyopathie und Bildgebung Als einer der charakteristischsten Faktoren der Fabry-Kardiomyopathie ist die Fähigkeit, LVH genau zu erkennen, von größter Bedeutung. Angesichts der verbesserten räumlichen Auflösung der CMR-Bildgebung hat der Wechsel von der Echokardiographie zur CMR kürzlich dazu geführt, dass die CMR als Teil der klinischen Routinepraxis als Ergänzung zur Echokardiographie empfohlen wird, um die Erkennung von Veränderungen der linksventrikulären Masse zu verbessern [15,20,21]. Die Hinzufügung eines CMR-basierten Ansatzes hat jedoch mehrere bildbasierte Parameter von Interesse ergeben, die Einblick in Schlüsselaspekte der zugrunde liegenden Mechanismen des Morbus Fabry geben könnten, wie z. B. die anhaltende Gb3-Akkumulation, Veränderungen der fibrotischen Belastung und anhaltende Entzündungen im Gewebe Frühstadien der Erkrankung [15]. Im Allgemeinen weist die Fabry-Kardiomyopathie häufig niedrige native T1-Werte auf, unabhängig vom Vorliegen einer LVH, die als indirektes Maß für die Gb3-Belastung vermutet wird [15,16,22]. Im Vergleich dazu erhöht eine reparative Fibrose die T1-Werte [15,16,22]. Darüber hinaus könnten erhöhte T2-Werte ein indirektes Maß für eine anhaltende Entzündung sein [15–17], und interessanterweise wurde gezeigt, dass die T2-Werte zusammen mit einer Abnahme der linksventrikulären Masse nach einer Enzymersatztherapie (ERT) sinken [16,21]. ]. Obwohl es vielversprechend ist, wurde der allgemeine Einsatz der T1- und T2-Kartierung in der klinischen Praxis noch nicht als Leitfaden für die klinische Entscheidungsfindung bei der Fabry-Kardiomyopathie umgesetzt.

Im Vergleich dazu hat sich die PET/CT-basierte Bildgebung zwar als vielversprechend erwiesen, indem sie frühe Fabry-bedingte Veränderungen wie die koronare mikrovaskuläre Erkrankung (CMD) erkennt, die an sich wichtige prognostische Informationen liefert [23], ihr Einsatz ist jedoch aufgrund der Strahlung begrenzt. Der Nachweis einer CMD kann jedoch Aufschluss über das Fortschreiten der vaskulären endothelialen Dysfunktion geben und möglicherweise sogar ein wichtiger Schritt bei der Früherkennung einer Erkrankung sein. Der Grad der CMD hängt nicht nur mit dem Grad der LVH zusammen [24–26]. Bemerkenswert ist auch, dass CMD Veränderungen der linksventrikulären Masse offenbar vorausgeht, da Anzeichen von CMD unabhängig vom Geschlecht oder dem Vorliegen einer LVH gefunden wurden [24– 26], was darauf hindeutet, dass seine Verwendung hilfreich bei der Erkennung der frühen Schritte einer Fabry-bedingten Kardiomyopathie ist.

Heterogenität im Erscheinungsbild und regionalen Krankheitsverlauf? Bei Fabry geht man davon aus, dass sich die Herzbeteiligung diffus im gesamten Myokard ausbreitet, wobei ein symmetrischer LVH ein Schlüsselbefund ist. Bemerkenswert ist jedoch, dass frühere Berichte eine große regionale Heterogenität der gemessenen T1- und T2-Werte sowie regionale Unterschiede bei der Belastungsanalyse zur Erkennung von Funktionseinbußen zeigen [15-17,22]. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass niedrige T1-Werte, von denen angenommen wird, dass sie ein pathognomonisches Merkmal der Fabry-assoziierten Kardiomyopathie sind, parallel zum Fortschreiten der Krankheit und der Entwicklung einer Fibrose ansteigen und sich pseudonormalisieren, was die Messung von Veränderungen im Laufe der Zeit besonders wichtig macht [16]. CMR und PET/CT liefern separat globale Messungen von Fibrose, Entzündung und mikrovaskulärer Funktion. Daher kann die Kombination der Modalitäten die für den einzelnen Patienten spezifischen regionalen Unterschiede erklären, die mit einem Ansatz allein nicht erkannt werden können. Ein kombinierter Ansatz könnte daher wichtige Einblicke in die Pathologie der Fabry-assoziierten Kardiomyopathie liefern – besonders wichtig für die Unterscheidung von Erkrankungen im Früh- und Spätstadium.