Роль сердечного воспаления, эндотелиальной дисфункции и фиброза при болезни Фабрии (RATIFY)

Болезнь Фабри — редкое Х-сцепленное лизосомальное заболевание, поражающее 1:58 000 населения Дании (мужчины 1:85 000; женщины 1:44 000) [1]. Мутация гена, кодирующего фермент альфа-галА, важный фермент для нормальной функции лизосом, вызывает прогрессирующее клеточное накопление гликосфинголипидов, особенно глоботриаозилцерамида (Gb3), что приводит к серьезному нарушению клеточной функции. У мужчин с классическим фенотипом в раннем возрасте наблюдается отсутствие или очень низкая активность альфа-галА, и на ранних стадиях развивается поражение многих органов, особенно почек и сердца, что приводит к серьезному ухудшению прогноза [2]. Однако как мужчины, так и женщины могут быть поражены наличием мутации, несущей заболевание [2,3]. У женщин и мужчин с неклассическим фенотипом, хотя они часто менее тяжелые, также наблюдаются ранние поражения органов, но в гораздо более гетерогенной степени. Хотя классический мужской фенотип, очевидно, требует раннего начала терапии, необходимость начала лечения менее очевидна у женщин и мужчин с неклассическим фенотипом [3]. Кроме того, благодаря повсеместному внедрению программ генетического скрининга, особенно при гипертрофической кардиомиопатии, увеличилась частота новых генетических вариантов неопределенного клинического значения, которые могут указывать на диагноз Фабри [4-6]. В настоящее время примерно у 100 пациентов в Дании диагностирована мутация, несущая болезнь, и они наблюдаются в Датском национальном центре Фабри при университетской больнице Копенгагена - Rigshospitalet. Продолжающаяся клиническая проблема, связанная с тем, кому и когда начинать лечение, требует тщательного наблюдения за пациентами из группы риска и, следовательно, постоянного поиска точных и надежных методов, способных обнаружить раннее поражение сердца. Было показано, что раннее начало терапии до полного проявления болезни Фабри препятствует прогрессированию, в то время как данные свидетельствуют о том, что позднее начало лечения снижает эффекты [7-10], что еще раз подчеркивает важность раннего выявления кардиомиопатии Фабри и, следовательно, раннего начала лечения. уход.

Кардиомиопатия при болезни Фабри. При болезни Фабри осложнением, имеющим наибольшее прогностическое значение, являются сердечные проявления, приводящие к аритмиям, сердечной недостаточности и сердечной смерти [2,3,11]. Хотя прогрессивное отложение Gb3 составляет максимум 5% от общего объема сердца [12-14], общими выводами были непропорциональная гипертрофия кардиомиоцитов, утолщение коронарной стенки и эндотелиальная дисфункция [12-14]. Действительно, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) уже давно является отличительной чертой кардиомиопатии Фабри [15], однако непропорциональная связь между относительно небольшим накоплением Gb3 и клиническими кардиальными проявлениями выраженной ГЛЖ привела к предположению о накоплении Gb3. сам по себе вызывает раннее нарушение клеточной функции по путям, связанным с окислительным стрессом и воспалением [14-18]. Считается, что стресс, вызванный Gb3, усугубляет увеличение массы левого желудочка, клеточный апоптоз и вызывает необратимое замещение функционирующей ткани репаративным фиброзом. Таким образом, ключевое место и механизм стресса и, возможно, ранний индикатор заболевания можно обнаружить, исследуя изменения обмена в сосудистой стенке. Мало того, что накопление Gb3 вызывает структурные изменения [12-14,19], было показано, что Gb3 индуцирует выработку активных форм кислорода (АФК) посредством важных воспалительных путей, таких как β-зависимая передача сигналов трансформирующего фактора роста (TGF), ключевого Этап васкулопатии, связанной с Фабри, предшествующей фиброзу [18]. Ранние структурные изменения в структуре эндотелия напрямую связаны с ранней эндотелиальной дисфункцией и вредными изменениями функции микрососудистых сосудов [18,19].

Кардиомиопатия Фабри и визуализация В качестве одного из наиболее отличительных факторов кардиомиопатии Фабри способность точно обнаружить ГЛЖ имеет первостепенное значение. Признавая улучшенное пространственное разрешение изображений CMR, переход от эхокардиографии к CMR недавно привел к тому, что CMR рекомендовали как часть рутинной клинической практики в дополнение к эхокардиографии для улучшения выявления изменений массы левого желудочка [15,20,21]. Тем не менее, добавление подхода, основанного на CMR, выявило несколько интересных параметров изображений, которые могут дать представление о ключевых аспектах основных механизмов болезни Фабри, таких как продолжающееся накопление Gb3, изменения фиброзной нагрузки и продолжающееся воспаление в ранние стадии заболевания [15]. В целом, кардиомиопатия Фабри часто проявляется низкими значениями нативного Т1 независимо от наличия ГЛЖ, что было предложено в качестве косвенного показателя нагрузки Gb3 [15,16,22]. Для сравнения, репаративный фиброз увеличивает значения Т1 [15,16,22]. Кроме того, повышенные значения Т2 могут быть косвенным показателем продолжающегося воспаления [15-17], и, что интересно, было показано, что значения Т2 снижаются одновременно с уменьшением массы левого желудочка после заместительной ферментной терапии (ФЗТ) [16,21 ]. Несмотря на многообещающие результаты, полное использование картирования Т1 и Т2 еще не реализовано в клинической практике для принятия клинических решений при кардиомиопатии Фабри.

Для сравнения, хотя визуализация на основе ПЭТ/КТ показала многообещающую способность обнаруживать ранние изменения, связанные с Фабри, такие как ишемическая болезнь сердца (CMD), что само по себе дает важную прогностическую информацию [23], ее использование ограничено из-за радиации. Однако выявление ВМД может пролить свет на прогрессирование дисфункции эндотелия сосудов и даже может стать ключевым шагом в выявлении раннего заболевания. Следует отметить, что не только степень ВМД связана со степенью ГЛЖ [24-26], ВМД, по-видимому, предшествует изменениям массы левого желудочка, поскольку признаки ВМД обнаруживаются независимо от пола или наличия ГЛЖ [24-24]. 26], что позволяет предположить, что его использование играет важную роль в выявлении ранних стадий кардиомиопатии, связанной с Фабри.

Гетерогенность проявлений и региональное прогрессирование заболевания? Считается, что при Фабри поражение сердца прогрессирует диффузно по всему миокарду, причем ключевым признаком является симметричная ГЛЖ. Однако следует отметить, что предыдущие отчеты показывают большую региональную гетерогенность в измеренных значениях T1 и T2, а также региональные различия с использованием анализа штаммов для выявления функционального снижения [15-17,22]. Кроме того, было высказано предположение, что низкие значения Т1, которые считаются патогномоничным признаком кардиомиопатии, связанной с Фабри, увеличиваются и псевдонормализуются в тандеме с прогрессированием заболевания и развитием фиброза, что делает измерение изменений с течением времени особенно важным [16]. МРТ и ПЭТ/КТ по ​​отдельности обеспечивают глобальные измерения фиброза, воспаления и микрососудистой функции, поэтому сочетание методов может объяснить региональные различия, специфичные для отдельного пациента, которые невозможно обнаружить с помощью одного только подхода. Таким образом, комбинированный подход может дать ключевое понимание патологии кардиомиопатии, связанной с Фабри, что особенно важно для различения ранней и поздней стадии заболевания.