Rola zapalenia serca, dysfunkcji śródbłonka i zwłóknienia w chorobie fabrycznej (RATIFY)

Choroba Fabry’ego to rzadka choroba lizosomalna sprzężona z chromosomem X, występująca u 1:58 000 w populacji duńskiej (mężczyźni 1:85 000; kobiety 1:44 000) [1]. Mutacja w genie kodującym enzym alfa-galA, enzym niezbędny do prawidłowego funkcjonowania lizosomów, powoduje postępującą akumulację komórkową glikosfingolipidów, zwłaszcza globotriaozyloceramidu (Gb3), co prowadzi do poważnych zaburzeń funkcji komórkowych. U mężczyzn z fenotypem klasycznym we wczesnym wieku nie występuje żadna lub bardzo niska aktywność alfa-galA i wcześnie rozwijają się zmiany wielonarządowe, zwłaszcza choroby nerek i serca, co powoduje poważne pogorszenie rokowania [2]. Jednakże zarówno mężczyźni, jak i kobiety mogą zachorować w przypadku obecności mutacji przenoszącej chorobę [2,3]. U kobiet i mężczyzn o nieklasycznym fenotypie, choć często mniej poważny, również występuje wczesne zajęcie narządów, ale w znacznie bardziej zróżnicowanym stopniu. O ile klasyczny fenotyp męski ewidentnie wymaga wczesnego rozpoczęcia terapii, o tyle potrzeba rozpoczynania leczenia jest mniej wyraźna u kobiet i u mężczyzn o fenotypie nieklasycznym [3]. Co więcej, w związku z powszechnym wdrażaniem programów badań genetycznych, zwłaszcza w kardiomiopatii przerostowej, wzrosła częstość występowania nowych wariantów genetycznych o niepewnym znaczeniu klinicznym, które mogłyby wskazywać na rozpoznanie Fabry’ego [4-6]. Obecnie u około 100 pacjentów w Danii diagnozuje się mutację przenoszącą chorobę i poddaje się obserwacji w Duńskim Narodowym Centrum Fabry w Szpitalu Uniwersyteckim w Kopenhadze – Rigshospitalet. Ciągłe wyzwanie kliniczne dotyczące tego, kto będzie potrzebował i kiedy rozpocząć leczenie, wymaga ścisłej obserwacji pacjentów z grupy ryzyka, a co za tym idzie, ciągłego poszukiwania precyzyjnych, niezawodnych metod umożliwiających wykrycie wczesnego zajęcia serca. Wykazano, że wczesne rozpoczęcie leczenia przed pełnymi objawami choroby Fabry’ego utrudnia postęp, natomiast dowody sugerują, że późne rozpoczęcie leczenia zmniejsza skutki [7-10], co dodatkowo podkreśla znaczenie wczesnego wykrywania kardiomiopatii Fabry’ego, a tym samym wczesnego rozpoczęcia leczenia. leczenie.

Kardiomiopatia w chorobie Fabry’ego W chorobie Fabry’ego powikłaniem o największym znaczeniu prognostycznym są objawy kardiologiczne prowadzące do zaburzeń rytmu, niewydolności serca i śmierci sercowej [2,3,11]. Chociaż postępujące odkładanie Gb3 stanowi maksymalnie 5% całkowitej objętości serca [12-14], ogólnymi ustaleniami są nieproporcjonalny przerost kardiomiocytów, pogrubienie ścian naczyń wieńcowych i dysfunkcja śródbłonka [12-14]. Rzeczywiście, przerost lewej komory (LVH) od dawna jest cechą charakterystyczną kardiomiopatii Fabry’ego [15], jednak nieproporcjonalny związek między stosunkowo niewielką akumulacją Gb3 a kliniczną manifestacją sercową wyraźnej LVH doprowadził do propozycji akumulacji Gb3 per se powoduje wczesne zaburzenie funkcji komórkowych poprzez szlaki obejmujące stres oksydacyjny i stan zapalny [14-18]. Uważa się, że stres wywołany przez Gb3 nasila wzrost masy lewej komory, apoptozę komórkową i powoduje nieodwracalne zastąpienie funkcjonującej tkanki zwłóknieniem naprawczym. Kluczowe miejsce i mechanizm stresu, a być może wczesny wskaźnik choroby, można zatem znaleźć, badając zmiany w wymianie w ścianie naczyń. Akumulacja Gb3 nie tylko powoduje zmiany strukturalne [12-14,19], wykazano, że Gb3 indukuje wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) poprzez ważne szlaki zapalne, takie jak sygnalizacja zależna od transformującego czynnika wzrostu (TGF), kluczowa etap waskulopatii zależnej od Fabry’ego poprzedzający zwłóknienie [18]. Wczesne zmiany strukturalne w strukturze śródbłonka są bezpośrednio powiązane z wczesną dysfunkcją śródbłonka i szkodliwymi zmianami w funkcjonowaniu mikrokrążenia [18,19].

Kardiomiopatia związana z zespołem Fabry’ego i obrazowanie Jako jeden z najbardziej wyróżniających czynników kardiomiopatii Fabry’ego, najważniejsza jest możliwość dokładnego wykrycia LVH. Biorąc pod uwagę lepszą rozdzielczość przestrzenną obrazowania CMR, przejście od echokardiografii do CMR spowodowało ostatnio zalecenie CMR jako części rutynowej praktyki klinicznej, jako uzupełnienie echokardiografii w celu poprawy wykrywania zmian w masie lewej komory [15,20,21]. Jednakże dodanie podejścia opartego na CMR ujawniło kilka interesujących parametrów obrazowych, które mogą zapewnić wgląd w kluczowe aspekty mechanizmów leżących u podstaw choroby Fabry’ego, takie jak ciągła akumulacja Gb3, zmiany w obciążeniu zwłóknieniem i ciągły stan zapalny w tkankach wczesnych stadiach choroby [15]. Ogólnie rzecz biorąc, kardiomiopatia Fabry’ego często charakteryzuje się niskimi natywnymi wartościami T1 niezależnie od obecności LVH, które sugerowano jako pośrednią miarę obciążenia Gb3 [15,16,22]. Dla porównania, zwłóknienie naprawcze zwiększa wartości T1 [15,16,22]. Co więcej, zwiększone wartości T2 mogą być pośrednią miarą trwającego stanu zapalnego [15-17] i, co ciekawe, wykazano, że wartości T2 zmniejszają się wraz ze spadkiem masy lewej komory po enzymatycznej terapii zastępczej (ERT) [16,21 ] Pomimo obietnic, ogólne wykorzystanie mapowania T1 i T2 nie zostało jeszcze wdrożone w praktyce klinicznej, aby pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych w kardiomiopatii Fabry’ego.

Dla porównania, chociaż obrazowanie oparte na PET/CT okazało się obiecujące, wykrywając wczesne zmiany związane z chorobą Fabry’ego, takie jak choroba mikronaczyniowa wieńcowa (CMD), która sama w sobie dostarcza ważnych informacji prognostycznych [23], stosowanie jest ograniczone ze względu na promieniowanie. Jednakże wykrycie CMD może wyjaśnić postęp dysfunkcji śródbłonka naczyń, a nawet może być kluczowym krokiem w wykryciu choroby na wczesnym etapie. Nie tylko stopień CMD jest powiązany ze stopniem LVH [24-26], należy zauważyć, że CMD wydaje się poprzedzać zmiany masy lewej komory, ponieważ objawy CMD stwierdzano niezależnie od płci i obecności LVH [24- 26], co sugeruje, że jego zastosowanie odgrywa zasadniczą rolę w wykrywaniu wczesnych etapów kardiomiopatii związanej z chorobą Fabry’ego.

Heterogenność w prezentacji i regionalnym postępie choroby? Uważa się, że w badaniu Fabry’ego zajęcie serca postępuje rozproszonie w całym mięśniu sercowym, a kluczowym objawem jest symetryczna LVH. Warto jednak zauważyć, że poprzednie raporty wykazały dużą regionalną heterogeniczność zmierzonych wartości T1 i T2, a także różnice regionalne przy użyciu analizy odkształcenia w celu wykrycia pogorszenia funkcjonalności [15-17,22]. Co więcej, zaproponowano, że niskie wartości T1, uważane za patognomoniczną cechę kardiomiopatii związanej z Fabrym, rosną i pseudonormalizują się wraz z postępem choroby i rozwojem zwłóknienia, co sprawia, że ​​zmiana sposobu pomiaru w czasie jest szczególnie ważna [16]. CMR i PET/CT oddzielnie zapewniają globalne pomiary zwłóknienia, stanu zapalnego i czynności mikrokrążenia, dlatego połączenie metod może wyjaśniać różnice regionalne specyficzne dla konkretnego pacjenta, których nie można wykryć stosując wyłącznie jedno podejście. Łączone podejście może zatem zapewnić kluczowy wgląd w patologię kardiomiopatii związanej z chorobą Fabry’ego – szczególnie ważne w rozróżnianiu wczesnego i późnego stadium choroby.