il ruolo dell’infiammazione cardiaca, della disfunzione endoteliale e della fibrosi nella malattia dei tessuti (RATIFY)

La malattia di Fabry è una rara malattia lisosomiale legata all'X che colpisce 1:58.000 persone nella popolazione danese (maschi 1:85.000; femmine 1:44.000) [1]. Una mutazione nel gene che codifica per l’enzima alfa-galA, un enzima essenziale nella normale funzione lisosomiale, provoca un progressivo accumulo cellulare dei glicosfingolipidi, in particolare della globotriaosilceramide (Gb3), portando a una grave interruzione della funzione cellulare. Gli uomini con un fenotipo classico presentano in tenera età un'attività alfa-galA assente o molto bassa e sviluppano precocemente un coinvolgimento multiorgano, in particolare malattie renali e cardiache, con conseguente prognosi gravemente compromessa [2]. Tuttavia, sia gli uomini che le donne possono essere colpiti in presenza di una mutazione portatrice di malattia [2,3]. Sebbene spesso meno gravi, anche le donne e gli uomini con un fenotipo non classico presentano un coinvolgimento precoce degli organi, ma in misura molto più eterogenea. Mentre il fenotipo maschile classico necessita evidentemente di un inizio precoce della terapia, la necessità di iniziare il trattamento è meno chiara nelle femmine e nei maschi con un fenotipo non classico [3]. Inoltre, l’incidenza di nuove varianti genetiche di significato clinico incerto, che potrebbero indicare una diagnosi di Fabry, è aumentata a causa dell’implementazione generale di programmi di screening genetico, soprattutto nella cardiomiopatia ipertrofica [4-6]. Attualmente, a circa 100 pazienti in Danimarca viene diagnosticata una mutazione portatrice di malattia e seguiti presso il Centro Nazionale Danese Fabry presso l'Ospedale Universitario di Copenaghen - Rigshospitalet. La continua sfida clinica su chi avrà bisogno e quando iniziare il trattamento richiede un’attenta osservazione dei pazienti a rischio e, quindi, una continua ricerca di metodi precisi e affidabili in grado di rilevare precocemente il coinvolgimento cardiaco. L’inizio precoce della terapia prima della completa manifestazione della malattia di Fabry ha dimostrato di ostacolare la progressione, mentre l’evidenza suggerisce che un inizio tardivo del trattamento ha effetti ridotti [7-10], sottolineando ulteriormente l’importanza della diagnosi precoce della cardiomiopatia di Fabry e, quindi, dell’inizio precoce della terapia. trattamento.

Cardiomiopatia nella malattia di Fabry Nella malattia di Fabry, la complicanza di maggiore impatto prognostico sono le manifestazioni cardiache, che portano ad aritmie, insufficienza cardiaca e morte cardiaca [2,3,11]. Sebbene la progressiva deposizione di Gb3 rappresenti un massimo del 5% del volume cardiaco totale [12-14], i risultati generali sono stati un'ipertrofia sproporzionata dei cardiomiociti, un ispessimento della parete coronarica e una disfunzione endoteliale [12-14]. Infatti, l’ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) è stata a lungo un segno distintivo della cardiomiopatia di Fabry [15], tuttavia, la relazione sproporzionata tra un accumulo relativamente piccolo di Gb3 e la manifestazione cardiaca clinica di una LVH pronunciata ha portato a proporre l’accumulo di Gb3 di per sé provoca un'interruzione precoce della funzione cellulare attraverso percorsi che coinvolgono lo stress ossidativo e l'infiammazione [14-18]. Si ritiene che lo stress indotto da Gb3 esacerba l'aumento della massa ventricolare sinistra, l'apoptosi cellulare e causi la sostituzione irreversibile del tessuto funzionante con fibrosi riparativa. Un sito chiave e un meccanismo di stress e forse un indicatore precoce di malattia possono quindi essere individuati studiando i cambiamenti negli scambi attraverso la parete vascolare. Non solo l’accumulo di Gb3 causa cambiamenti strutturali [12-14,19], ma è stato dimostrato che Gb3 induce la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) attraverso importanti vie infiammatorie come la segnalazione β-dipendente del fattore di crescita trasformante (TGF), un fattore chiave passo nella vasculopatia correlata a Fabry che precede la fibrosi [18]. I primi cambiamenti strutturali nella struttura endoteliale sono direttamente legati alla disfunzione endoteliale precoce e ai cambiamenti dannosi nella funzione microvascolare [18,19].

Cardiomiopatia correlata a Fabry e imaging Essendo uno dei fattori più distintivi della cardiomiopatia di Fabry, la capacità di rilevare accuratamente l'LVH è fondamentale. Riconoscendo la migliore risoluzione spaziale dell'imaging CMR, il passaggio dall'ecocardiografia alla CMR ha recentemente fatto sì che la CMR fosse raccomandata come parte della pratica clinica di routine in aggiunta all'ecocardiografia per migliorare il rilevamento dei cambiamenti nella massa ventricolare sinistra [15,20,21]. Tuttavia, l’aggiunta dell’approccio basato sulla CMR ha rivelato diversi parametri di interesse derivati ​​​​da immagini, che possono fornire informazioni sugli aspetti chiave dei meccanismi alla base della malattia di Fabry, come l’accumulo in corso di Gb3, i cambiamenti nel carico fibrotico e l’infiammazione in corso nel fasi iniziali della malattia [15]. In generale, la cardiomiopatia di Fabry si presenta spesso con bassi valori di T1 nativo indipendentemente dalla presenza di LVH, che è stato suggerito come misura indiretta del carico di Gb3 [15,16,22]. In confronto, la fibrosi riparativa aumenta i valori T1 [15,16,22]. Inoltre, l’aumento dei valori T2 potrebbe essere una misura indiretta dell’infiammazione in corso [15-17] e, cosa interessante, è stato dimostrato che i valori T2 diminuiscono di concerto con la diminuzione della massa ventricolare sinistra in seguito alla terapia enzimatica sostitutiva (ERT) [16,21 ]. Nonostante le sue promesse, l’uso complessivo della mappatura T1 e T2, tuttavia, non è stato ancora implementato nella pratica clinica per guidare il processo decisionale clinico nella cardiomiopatia di Fabry.

In confronto, sebbene l’imaging basato su PET/CT si sia mostrato promettente rilevando cambiamenti precoci correlati a Fabry come la malattia coronarica microvascolare (CMD), che di per sé fornisce importanti informazioni prognostiche [23], l’uso è limitato a causa delle radiazioni. Tuttavia, l’individuazione della CMD può chiarire la progressione della disfunzione endoteliale vascolare e potrebbe anche rappresentare un passo fondamentale nell’individuazione precoce della malattia. Non solo il grado di CMD è associato al grado di LVH [24-26], da notare che la CMD sembra precedere i cambiamenti nella massa ventricolare sinistra, poiché sono stati riscontrati segni di CMD indipendentemente dal sesso o dalla presenza di LVH [24- 26], suggerendo che il suo utilizzo è determinante nel rilevare le prime fasi della cardiomiopatia correlata a Fabry.

Eterogeneità nella presentazione e nella progressione regionale della malattia? A Fabry, si ritiene che il coinvolgimento cardiaco progredisca diffusamente in tutto il miocardio, con l'IVS simmetrica come risultato chiave. Tuttavia, è da notare che i rapporti precedenti mostrano una grande eterogeneità regionale nei valori T1 e T2 misurati, nonché differenze regionali utilizzando l'analisi della deformazione per rilevare il declino funzionale [15-17,22]. Inoltre, è stato proposto che bassi valori T1, ritenuti una caratteristica patognomonica della cardiomiopatia associata a Fabry, aumentino e si pseudo-normalizzino in tandem con la progressione della malattia e lo sviluppo della fibrosi, rendendo particolarmente importante la misurazione del cambiamento nel tempo [16]. La CMR e la PET/CT forniscono separatamente misure globali di fibrosi, infiammazione e funzione microvascolare, pertanto la combinazione di modalità può spiegare le differenze regionali specifiche del singolo paziente, che non possono essere rilevate utilizzando un solo approccio. Un approccio combinato potrebbe quindi fornire informazioni chiave sulla patologia della cardiomiopatia associata a Fabry, particolarmente importanti nel distinguere la malattia in stadio iniziale e avanzato.