rollen av hjärtinflammation, endotelial dysfunktion och fibros vid fabrikssjukdom (RATIFY)

Fabrys sjukdom är en sällsynt X-kopplad lysosomal störning som drabbar 1:58 000 i den danska befolkningen (män 1:85 000; kvinnor 1:44 000) [1]. En mutation i genen som kodar för enzymet alfa-galA, ett väsentligt enzym i normal lysosomal funktion, orsakar progressiv cellulär ackumulering av glykosfingolipider, särskilt globotriaosylceramid (Gb3), vilket leder till en allvarlig störning av cellulär funktion. Män med en klassisk fenotyp uppträder i tidig ålder med ingen eller mycket låg alfa-galA-aktivitet och utvecklar tidig multiorganinblandning, särskilt njur- och hjärtsjukdom, vilket resulterar i en kraftigt försämrad prognos [2]. Däremot kan både män och kvinnor drabbas i närvaro av en sjukdomsbärande mutation [2,3]. Även om de ofta är mindre allvarliga, uppvisar kvinnor och män med en icke-klassisk fenotyp också tidig organinblandning, men i mycket mer heterogen grad. Medan den klassiska manliga fenotypen uppenbarligen behöver tidig behandlingsstart, är behovet av att initiera behandling mindre tydligt hos kvinnor och hos män med en icke-klassisk fenotyp [3]. Vidare har förekomsten av nya genetiska varianter av osäker klinisk betydelse, vilket skulle kunna indikera en Fabry-diagnos, ökat på grund av den allmänna implementeringen av genetiska screeningprogram, särskilt vid hypertrofisk kardiomyopati [4-6]. För närvarande diagnostiseras cirka 100 patienter i Danmark med en sjukdomsbärande mutation och följs vid det danska National Fabry Center vid Köpenhamns Universitetssjukhus - Rigshospitalet. Den fortsatta kliniska utmaningen av vem som kommer att behöva och när behandling ska påbörjas kräver noggrann observation av patienter i riskzonen och därmed ett fortsatt sökande efter exakta, pålitliga metoder som kan upptäcka tidig hjärtinblandning. Tidig behandlingsstart före den fullständiga manifestationen av Fabrys sjukdom har visat sig hämma progression, medan bevis tyder på att en sen behandlingsstart har minskade effekter [7-10], vilket ytterligare betonar vikten av tidig upptäckt av Fabry-kardiomyopati och därmed tidig initiering av behandling.

Kardiomyopati vid Fabrys sjukdom Vid Fabrys sjukdom är komplikationen av störst prognostisk påverkan hjärtmanifestationer, vilket leder till arytmier, hjärtsvikt och hjärtdöd [2,3,11]. Även om den progressiva depositionen av Gb3 står för maximalt 5% av den totala hjärtvolymen [12-14], har en oproportionerlig kardiomyocythypertrofi, förtjockning av kransväggen och endoteldysfunktion varit de allmänna fynden [12-14]. Vänsterkammarhypertrofi (LVH) har faktiskt länge varit ett kännetecken för Fabry kardiomyopati [15], men det oproportionerliga förhållandet mellan en relativt liten ackumulering av Gb3 och den kliniska hjärtmanifestationen av uttalad LVH har lett till förslaget om ackumulering av Gb3 i sig orsakar en tidig störning av cellulär funktion genom vägar som involverar oxidativ stress och inflammation [14-18]. Stressen som induceras av Gb3 tros förvärra massökningen i vänster kammare, cellulär apoptos och orsakar den irreversibla substitutionen av fungerande vävnad med reparativ fibros. En nyckelplats och mekanism för stress och kanske en tidig indikator på sjukdom kan därför hittas som undersöker förändringar i utbyte över kärlväggen. Gb3-ackumulering orsakar inte bara strukturella förändringar [12-14,19], Gb3 har visat sig inducera produktionen av reaktiva syrearter (ROS) genom viktiga inflammatoriska vägar såsom transformerande tillväxtfaktor (TGF) β-beroende signalering, en nyckel steg i den Fabry-relaterade vaskulopatin före fibros [18]. De tidiga strukturella förändringarna i endotelstrukturen kopplar direkt till tidig endoteldysfunktion och skadliga förändringar i mikrovaskulär funktion [18,19].

Fabry-relaterad kardiomyopati och bildbehandling Som en av de mest utmärkande faktorerna för Fabry kardiomyopati är förmågan att noggrant detektera LVH avgörande. Genom att erkänna den förbättrade rumsliga upplösningen av CMR-avbildning, har ett skifte från ekokardiografi till CMR nyligen gjort att CMR rekommenderas som en del av rutinmässig klinisk praxis som komplement till ekokardiografi för att förbättra upptäckten av förändringar i vänsterkammarmassa [15,20,21]. Men tillägget av CMR-baserat tillvägagångssätt har avslöjat flera bildhärledda parametrar av intresse, som kan ge insikt i nyckelaspekter av de underliggande mekanismerna för Fabrys sjukdom, såsom pågående Gb3-ackumulering, förändringar i fibrotisk börda och pågående inflammation i tidiga stadier av sjukdomen [15]. I allmänhet uppvisar Fabry kardiomyopati ofta låga naturliga T1-värden oberoende av närvaron av LVH, vilket har föreslagits som ett indirekt mått på Gb3-bördan [15,16,22]. I jämförelse ökar reparativ fibros T1-värden [15,16,22]. Vidare kan ökade T2-värden vara ett indirekt mått på pågående inflammation [15-17], och intressant nog har T2-värden visat sig minska i samverkan med minskningar i vänster ventrikulär massa efter enzymersättningsterapi (ERT) [16,21 ]. Trots sitt löfte har den övergripande användningen av T1- och T2-kartläggning ännu inte implementerats i klinisk praxis för att vägleda kliniskt beslutsfattande inom Fabry kardiomyopati.

I jämförelse, även om PET/CT-baserad avbildning har visat lovande genom att upptäcka tidiga Fabry-relaterade förändringar såsom koronar mikrovaskulär sjukdom (CMD), som i sig ger viktig prognostisk information [23], är användningen begränsad på grund av strålning. Detekteringen av CMD kan emellertid belysa progressionen av vaskulär endotelial dysfunktion och kan till och med vara ett nyckelsteg för att upptäcka tidig sjukdom. Inte bara är graden av CMD associerad med graden av LVH [24-26], och CMD verkar föregå förändringar i vänsterkammarmassan, eftersom tecken på CMD har hittats oavsett kön eller närvaron av LVH [24- 26], vilket tyder på att dess användning är avgörande för att upptäcka de tidiga stegen av Fabry-relaterad kardiomyopati.

Heterogenitet i presentation och regional sjukdomsprogression? Hos Fabry tros hjärtinblandningen utvecklas diffust genom myokardiet, med symmetrisk LVH som ett nyckelfynd. Det bör dock noteras att tidigare rapporter visar stor regional heterogenitet i de uppmätta T1- och T2-värdena såväl som regionala skillnader med användning av stamanalys för att detektera funktionell nedgång [15-17,22]. Dessutom har låga T1-värden, som tros vara ett patognomoniskt inslag i Fabry-associerad kardiomyopati, föreslagits öka och pseudonormaliseras i takt med sjukdomsprogression och utveckling av fibros, vilket gör mätning av förändring över tid särskilt viktig [16]. CMR och PET/CT tillhandahåller separat globala mått på fibros, inflammation och mikrovaskulär funktion, därför kan kombinationen av modaliteter förklara de regionala skillnaderna som är specifika för den individuella patienten, som inte kan upptäckas med enbart ett tillvägagångssätt. Ett kombinerat tillvägagångssätt kan därför ge viktiga insikter i patologin för Fabry-associerad kardiomyopati - särskilt viktigt för att skilja tidigt och sent stadium av sjukdom.