El papel de la inflamación cardíaca, la disfunción endotelial y la fibrosis en la enfermedad fabrY (RATIFY)

La enfermedad de Fabry es un raro trastorno lisosomal ligado al cromosoma X que afecta a 1:58.000 en la población danesa (hombres 1:85.000; mujeres 1:44.000) [1]. Una mutación en el gen que codifica la enzima alfa-galA, una enzima esencial en la función lisosomal normal, provoca una acumulación celular progresiva de glicoesfingolípidos, especialmente globotriaosilceramida (Gb3), que conduce a una alteración grave de la función celular. Los hombres con un fenotipo clásico se presentan a una edad temprana con actividad alfa-galA muy baja o nula y desarrollan una afectación multiorgánica temprana, especialmente enfermedad renal y cardíaca, lo que resulta en un pronóstico gravemente deteriorado [2]. Sin embargo, tanto hombres como mujeres pueden verse afectados en presencia de una mutación portadora de la enfermedad [2,3]. Aunque a menudo son menos graves, las mujeres y los hombres con un fenotipo no clásico también presentan afectación orgánica temprana, pero en un grado mucho más heterogéneo. Mientras que el fenotipo masculino clásico evidentemente necesita un inicio temprano de la terapia, la necesidad de iniciar el tratamiento es menos clara en mujeres y hombres con un fenotipo no clásico [3]. Además, la incidencia de nuevas variantes genéticas de importancia clínica incierta, que podrían indicar un diagnóstico de Fabry, ha aumentado debido a la implementación general de programas de detección genética, especialmente en la miocardiopatía hipertrófica [4-6]. En la actualidad, a aproximadamente 100 pacientes en Dinamarca se les diagnostica una mutación portadora de la enfermedad y se les realiza un seguimiento en el Centro Nacional Danés Fabry del Hospital Universitario de Copenhague - Rigshospitalet. El desafío clínico continuo de quién necesitará y cuándo iniciar el tratamiento requiere una estrecha observación de los pacientes en riesgo y, por lo tanto, una búsqueda continua de métodos precisos y confiables capaces de detectar la afectación cardíaca temprana. Se ha demostrado que el inicio temprano del tratamiento antes de la manifestación completa de la enfermedad de Fabry impide la progresión, mientras que la evidencia sugiere que un inicio tardío del tratamiento ha reducido los efectos [7-10], lo que enfatiza aún más la importancia de la detección temprana de la miocardiopatía de Fabry y, por lo tanto, el inicio temprano del tratamiento. tratamiento.

Miocardiopatía en la enfermedad de Fabry En la enfermedad de Fabry, la complicación de mayor impacto pronóstico son las manifestaciones cardíacas, que conducen a arritmias, insuficiencia cardíaca y muerte cardíaca [2,3,11]. Aunque el depósito progresivo de Gb3 representa un máximo del 5% del volumen cardíaco total [12-14], los hallazgos generales han sido una hipertrofia desproporcionada de los cardiomiocitos, engrosamiento de la pared coronaria y disfunción endotelial [12-14]. De hecho, la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) ha sido durante mucho tiempo un sello distintivo de la miocardiopatía de Fabry [15]; sin embargo, la relación desproporcionada entre una acumulación relativamente pequeña de Gb3 y la manifestación cardíaca clínica de una HVI pronunciada ha llevado a proponer la acumulación de Gb3. per se causa una interrupción temprana de la función celular por vías que involucran estrés oxidativo e inflamación [14-18]. Se cree que el estrés inducido por Gb3 exacerba el aumento de masa del ventrículo izquierdo, la apoptosis celular y provoca la sustitución irreversible del tejido funcional por fibrosis reparadora. Por lo tanto, se puede encontrar un sitio y mecanismo clave de estrés y quizás un indicador temprano de enfermedad al investigar los cambios en el intercambio a través de la pared vascular. La acumulación de Gb3 no solo causa cambios estructurales [12-14,19], sino que se ha demostrado que Gb3 induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de importantes vías inflamatorias como la señalización β dependiente del factor de crecimiento transformante (TGF), un factor clave. paso en la vasculopatía relacionada con Fabry que precede a la fibrosis [18]. Los primeros cambios estructurales en la estructura endotelial se relacionan directamente con la disfunción endotelial temprana y los cambios perjudiciales en la función microvascular [18,19].

Miocardiopatía relacionada con Fabry e imágenes Como uno de los factores más distintivos de la miocardiopatía de Fabry, la capacidad de detectar con precisión la HVI es primordial. Al reconocer la mejor resolución espacial de las imágenes de RMC, el cambio de la ecocardiografía a la RMC ha hecho que recientemente se recomiende la RMC como parte de la práctica clínica habitual como complemento a la ecocardiografía para mejorar la detección de cambios en la masa del ventrículo izquierdo [15,20,21]. Sin embargo, la incorporación del enfoque basado en RMC ha revelado varios parámetros de interés derivados de imágenes, que pueden proporcionar información sobre aspectos clave de los mecanismos subyacentes de la enfermedad de Fabry, como la acumulación continua de Gb3, los cambios en la carga fibrótica y la inflamación continua en el tejido. primeras etapas de la enfermedad [15]. En general, la miocardiopatía de Fabry a menudo se presenta con valores bajos de T1 nativo, independientemente de la presencia de HVI, que se han sugerido como una medida indirecta de la carga de Gb3 [15,16,22]. En comparación, la fibrosis reparativa aumenta los valores de T1 [15,16,22]. Además, el aumento de los valores de T2 podría ser una medida indirecta de la inflamación en curso [15-17] y, curiosamente, se ha demostrado que los valores de T2 disminuyen junto con la disminución de la masa del ventrículo izquierdo después de la terapia de reemplazo enzimático (TRE) [16,21 ]. A pesar de su promesa, el uso general del mapeo T1 y T2 aún no se ha implementado en la práctica clínica para guiar la toma de decisiones clínicas en la miocardiopatía de Fabry.

En comparación, aunque las imágenes basadas en PET/CT se han mostrado prometedoras al detectar cambios tempranos relacionados con Fabry, como la enfermedad microvascular coronaria (EMD), que por sí sola proporciona información de pronóstico importante [23], su uso es limitado debido a la radiación. Sin embargo, la detección de CMD puede dilucidar la progresión de la disfunción endotelial vascular e incluso puede ser un paso clave en la detección temprana de la enfermedad. No sólo el grado de DMC está asociado con el grado de HVI [24-26]; es de destacar que la DMC parece preceder a los cambios en la masa del ventrículo izquierdo, ya que se han encontrado signos de DMC independientemente del sexo o de la presencia de HVI [24-26]. 26], lo que sugiere que su uso es fundamental para detectar los primeros pasos de la miocardiopatía relacionada con Fabry.

¿Heterogeneidad en la presentación y progresión regional de la enfermedad? En Fabry, se cree que la afectación cardíaca progresa de manera difusa por todo el miocardio, siendo la HVI simétrica un hallazgo clave. Sin embargo, es de destacar que informes anteriores muestran una gran heterogeneidad regional en los valores medidos de T1 y T2, así como diferencias regionales mediante el análisis de tensión para detectar el deterioro funcional [15-17,22]. Además, se ha propuesto que los valores bajos de T1, que se cree que son una característica patognomónica de la miocardiopatía asociada a Fabry, aumentan y se pseudonormalizan junto con la progresión de la enfermedad y el desarrollo de fibrosis, lo que hace que medir el cambio a lo largo del tiempo sea especialmente importante [16]. La CMR y la PET/CT proporcionan por separado medidas globales de fibrosis, inflamación y función microvascular; por lo tanto, la combinación de modalidades puede explicar las diferencias regionales específicas de cada paciente individual, que no se pueden detectar utilizando un solo enfoque. Por lo tanto, un enfoque combinado puede proporcionar información clave sobre la patología de la miocardiopatía asociada a Fabry, especialmente importante para distinguir la enfermedad en etapa temprana y tardía.