de rol van hartontsteking, endotheliale disfunctie en fibrose bij de ziekte van Fabry (RATIFY)

De ziekte van Fabry is een zeldzame X-gebonden lysosomale aandoening die 1:58.000 van de Deense bevolking treft (mannen 1:85.000; vrouwen 1:44.000) [1]. Een mutatie in het gen dat codeert voor het enzym alfa-galA, een essentieel enzym in de normale lysosomale functie, veroorzaakt progressieve cellulaire accumulatie van de glycosfingolipiden, vooral globotriaosylceramide (Gb3), wat leidt tot een ernstige verstoring van de cellulaire functie. Mannen met een klassiek fenotype manifesteren zich op jonge leeftijd zonder of met een zeer lage alfa-galA-activiteit en ontwikkelen vroege betrokkenheid van meerdere organen, vooral nier- en hartziekten, resulterend in een ernstig verminderde prognose [2]. Zowel mannen als vrouwen kunnen echter getroffen worden door de aanwezigheid van een ziektedragende mutatie [2,3]. Hoewel vaak minder ernstig, vertonen vrouwen en mannen met een niet-klassiek fenotype ook vroege orgaanbetrokkenheid, maar in een veel heterogenere mate. Terwijl het klassieke mannelijke fenotype kennelijk een vroege start van de therapie vereist, is de noodzaak van het starten van de behandeling minder duidelijk bij vrouwen en bij mannen met een niet-klassiek fenotype [3]. Bovendien is de incidentie van nieuwe genetische varianten van onzekere klinische betekenis, die zouden kunnen duiden op een Fabry-diagnose, toegenomen als gevolg van de algemene implementatie van genetische screeningprogramma’s, vooral bij hypertrofische cardiomyopathie [4-6]. Momenteel wordt bij ongeveer 100 patiënten in Denemarken een ziektedragende mutatie vastgesteld. Zij worden gevolgd in het Deense Nationale Fabry Centrum van het Universitair Ziekenhuis van Kopenhagen - Rigshospitalet. De voortdurende klinische uitdaging van wie een behandeling nodig heeft en wanneer deze moet worden gestart, vereist nauwkeurige observatie van risicopatiënten en dus een voortdurende zoektocht naar nauwkeurige, betrouwbare methoden die in staat zijn vroegtijdige cardiale betrokkenheid te detecteren. Vroegtijdige start van de behandeling voorafgaand aan de volledige manifestatie van de ziekte van Fabry heeft aangetoond de progressie te belemmeren, terwijl er aanwijzingen zijn dat een late start van de behandeling de effecten heeft verminderd [7-10]. behandeling.

Cardiomyopathie bij de ziekte van Fabry Bij de ziekte van Fabry zijn de cardiale manifestaties de complicatie met de grootste prognostische impact, die leiden tot aritmieën, hartfalen en hartdood [2,3,11]. Hoewel de progressieve afzetting van Gb3 maximaal 5% van het totale hartvolume uitmaakt [12-14], zijn een disproportionele cardiomyocythypertrofie, verdikking van de coronaire wand en endotheliale dysfunctie de algemene bevindingen [12-14]. Linkerventrikelhypertrofie (LVH) is inderdaad lange tijd een kenmerk geweest van Fabry-cardiomyopathie [15], maar de disproportionele relatie tussen een relatief kleine accumulatie van Gb3 en de klinische cardiale manifestatie van uitgesproken LVH heeft geleid tot het voorstel voor de accumulatie van Gb3. veroorzaakt op zichzelf een vroege verstoring van de cellulaire functie door routes waarbij oxidatieve stress en ontsteking betrokken zijn [14-18]. Aangenomen wordt dat de door Gb3 geïnduceerde stress de toename van de linkerventrikelmassa en cellulaire apoptose verergert en de onomkeerbare vervanging van functionerend weefsel door herstellende fibrose veroorzaakt. Een belangrijke plaats en mechanisme van stress en wellicht een vroege indicator van ziekte kunnen daarom gevonden worden bij het onderzoeken van veranderingen in de uitwisseling over de vaatwand. Niet alleen veroorzaakt de accumulatie van Gb3 structurele veranderingen [12-14,19], er is ook aangetoond dat Gb3 de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) induceert via belangrijke ontstekingsroutes zoals transformerende groeifactor (TGF) β-afhankelijke signalering, een belangrijke stap in de Fabry-gerelateerde vasculopathie voorafgaand aan fibrose [18]. De vroege structurele veranderingen in de endotheliale structuur houden rechtstreeks verband met vroege endotheliale disfunctie en schadelijke veranderingen in de microvasculaire functie [18,19].

Fabry-gerelateerde cardiomyopathie en beeldvorming Als een van de meest onderscheidende factoren van Fabry-cardiomyopathie is het vermogen om LVH nauwkeurig te detecteren van het grootste belang. Erkenning van de verbeterde ruimtelijke resolutie van CMR-beeldvorming, heeft een verschuiving van echocardiografie naar CMR er onlangs toe geleid dat CMR wordt aanbevolen als onderdeel van de routinematige klinische praktijk als aanvulling op echocardiografie om de detectie van veranderingen in de linkerventrikelmassa te verbeteren [15,20,21]. De toevoeging van een op CMR gebaseerde aanpak heeft echter verschillende van beeld afgeleide parameters van belang aan het licht gebracht, die inzicht kunnen verschaffen in de belangrijkste aspecten van de onderliggende mechanismen van de ziekte van Fabry, zoals aanhoudende accumulatie van Gb3, veranderingen in de fibrotische belasting en aanhoudende ontstekingen in de hersenen. vroege stadia van de ziekte [15]. Over het algemeen presenteert Fabry-cardiomyopathie zich vaak met lage oorspronkelijke T1-waarden, ongeacht de aanwezigheid van LVH, die zijn voorgesteld als een indirecte maatstaf voor de Gb3-belasting [15,16,22]. Ter vergelijking: reparatieve fibrose verhoogt de T1-waarden [15,16,22]. Bovendien zouden verhoogde T2-waarden een indirecte maatstaf kunnen zijn voor aanhoudende ontsteking [15-17], en interessant genoeg is aangetoond dat T2-waarden afnemen in combinatie met afname van de linkerventrikelmassa na enzymvervangingstherapie (ERT) [16,21 ]. Ondanks de belofte is het algehele gebruik van T1- en T2-mapping echter nog niet geïmplementeerd in de klinische praktijk als leidraad voor de klinische besluitvorming bij Fabry-cardiomyopathie.

Ter vergelijking: hoewel PET/CT-gebaseerde beeldvorming veelbelovend is gebleken door het detecteren van vroege Fabry-gerelateerde veranderingen zoals coronaire microvasculaire ziekte (CMD), die op zichzelf belangrijke prognostische informatie oplevert [23], is het gebruik beperkt vanwege straling. De detectie van CMD kan echter duidelijkheid verschaffen over de progressie van vasculaire endotheeldisfunctie en kan zelfs een belangrijke stap zijn in het opsporen van vroege ziekte. Niet alleen is de mate van CMD geassocieerd met de mate van LVH [24-26], merkwaardig genoeg lijkt CMD vooraf te gaan aan veranderingen in de linkerventrikelmassa, aangezien tekenen van CMD zijn gevonden ongeacht geslacht of de aanwezigheid van LVH [24-26]. 26], wat suggereert dat het gebruik ervan een belangrijke rol speelt bij het opsporen van de vroege stappen van Fabry-gerelateerde cardiomyopathie.

Heterogeniteit in presentatie en regionale ziekteprogressie? Bij Fabry wordt aangenomen dat de cardiale betrokkenheid diffuus door het myocardium voortschrijdt, met symmetrische LVH als belangrijkste bevinding. Merk echter op dat eerdere rapporten grote regionale heterogeniteit laten zien in de gemeten T1- en T2-waarden, evenals regionale verschillen met behulp van spanningsanalyse om functionele achteruitgang te detecteren [15-17,22]. Bovendien is voorgesteld dat lage T1-waarden, waarvan wordt aangenomen dat ze een pathognomonisch kenmerk zijn van Fabry-geassocieerde cardiomyopathie, toenemen en pseudo-normaliseren in combinatie met de progressie van de ziekte en de ontwikkeling van fibrose, waardoor het meten van veranderingen in de loop van de tijd bijzonder belangrijk wordt [16]. CMR en PET/CT bieden afzonderlijk globale metingen van fibrose, ontsteking en microvasculaire functie. Daarom kan de combinatie van modaliteiten de regionale verschillen verklaren die specifiek zijn voor de individuele patiënt, en die niet met één aanpak alleen kunnen worden opgespoord. Een gecombineerde aanpak kan daarom belangrijke inzichten verschaffen in de pathologie van Fabry-geassocieerde cardiomyopathie - vooral belangrijk bij het onderscheiden van ziekten in een vroeg en laat stadium.