sydäntulehduksen, endoteelihäiriön ja fibroosin rooli fabrY-taudissa (RATIFY)

Fabryn tauti on harvinainen X-kytketty lysosomaalinen häiriö, jota esiintyy 1:58 000:lla Tanskan väestöstä (miehet 1:85 000; naiset 1:44 000) [1]. Mutaatio geenissä, joka koodaa entsyymiä alfa-galA, joka on olennainen entsyymi normaalissa lysosomaalisessa toiminnassa, aiheuttaa glykosfingolipidien, erityisesti globotriaosyyliseramidin (Gb3), progressiivista kertymistä soluihin, mikä johtaa vakavaan solutoiminnan häiriöön. Miehillä, joilla on klassinen fenotyyppi, esiintyy varhaisessa iässä ja alfa-galA-aktiivisuus ei ole tai on erittäin alhainen ja heillä on varhainen useiden elinten vaikutus, erityisesti munuais- ja sydänsairaus, mikä johtaa vakavasti heikentyneeseen ennusteeseen [2]. Sekä miehet että naiset voivat kuitenkin sairastua sairautta kantavan mutaation läsnä ollessa [2,3]. Naisilla ja miehillä, joilla on ei-klassinen fenotyyppi, esiintyy myös varhaista elinhäiriötä, vaikka se on usein lievempi, mutta paljon heterogeenisemmässä määrin. Vaikka klassinen urosfenotyyppi tarvitsee ilmeisesti varhaista hoidon aloittamista, hoidon aloittamisen tarve on vähemmän selvä naisilla ja miehillä, joilla on ei-klassinen fenotyyppi [3]. Lisäksi uusien geneettisten varianttien, joilla on epävarma kliininen merkitys ja jotka voisivat viitata Fabryn diagnoosiin, ilmaantuvuus on lisääntynyt geneettisten seulontaohjelmien yleisen toteutuksen vuoksi, erityisesti hypertrofisessa kardiomyopatiassa [4-6]. Tällä hetkellä noin 100 potilaalla Tanskassa diagnosoidaan tautia kantava mutaatio, ja heitä seurataan Tanskan kansallisessa Fabry Centerissä Kööpenhaminan yliopistollisessa sairaalassa - Rigshospitalet. Jatkuva kliininen haaste siitä, kuka hoidon tarvitsee ja milloin aloittaa, edellyttää riskipotilaiden tarkkaa seurantaa ja siten jatkuvaa tarkkojen, luotettavien menetelmien etsimistä, joilla voidaan havaita varhainen sydämen osallistuminen. Hoidon varhainen aloittaminen ennen Fabryn taudin täydellistä ilmenemistä on osoittanut estävän etenemistä, kun taas todisteet viittaavat siihen, että hoidon myöhäinen aloitus on vähentänyt vaikutuksia [7-10], mikä korostaa entisestään Fabryn kardiomyopatian varhaisen havaitsemisen ja siten taudin varhaisen aloittamisen tärkeyttä. hoitoon.

Kardiomyopatia Fabryn taudissa Fabryn taudissa suurimman ennustevaikutuksen aiheuttava komplikaatio on sydämen ilmenemismuodot, jotka johtavat rytmihäiriöihin, sydämen vajaatoimintaan ja sydänkuolemaan [2,3,11]. Vaikka Gb3:n progressiivinen kerrostuminen muodostaa enintään 5 % sydämen kokonaistilavuudesta [12-14], yleiset havainnot ovat olleet epäsuhtainen sydänlihassolujen hypertrofia, sepelvaltimon seinämän paksuuntuminen ja endoteelin toimintahäiriö [12-14]. Vasemman kammion hypertrofia (LVH) on todellakin ollut pitkään Fabryn kardiomyopatian tunnusmerkki [15], mutta suhteeton suhde suhteellisen pienen Gb3:n kertymisen ja voimakkaan LVH:n kliinisen sydämen ilmentymän välillä on johtanut ehdotukseen Gb3:n kertymisestä. sinänsä aiheuttaa solujen toiminnan varhaisen häiriön reiteillä, joihin liittyy oksidatiivista stressiä ja tulehdusta [14-18]. Gb3:n aiheuttaman stressin uskotaan pahentavan vasemman kammion massan kasvua, solujen apoptoosia ja aiheuttavan toimivan kudoksen peruuttamattoman korvaamisen reparatiivisella fibroosilla. Stressin keskeinen kohta ja mekanismi ja ehkä varhainen sairauden indikaattori voidaan siksi löytää tutkimalla muutoksia verisuonen seinämän läpi tapahtuvassa vaihdossa. Gb3:n kertyminen ei ainoastaan ​​aiheuta rakenteellisia muutoksia [12-14,19], vaan Gb3:n on osoitettu indusoivan reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa tärkeiden tulehdusreittien kautta, kuten transformoivan kasvutekijän (TGF) β-riippuvaisen signaloinnin kautta, joka on avainasemassa. vaihe fibroosia edeltävässä Fabryn aiheuttamassa vaskulopatiassa [18]. Varhaiset rakenteelliset muutokset endoteelin rakenteessa liittyvät suoraan varhaiseen endoteelin toimintahäiriöön ja haitallisiin muutoksiin mikrovaskulaarisessa toiminnassa [18,19].

Fabryn aiheuttama kardiomyopatia ja kuvantaminen Eräs Fabryn kardiomyopatian erottuvista tekijöistä kyky havaita LVH tarkasti on ensiarvoisen tärkeää. CMR-kuvauksen parantuneen spatiaalisen erottelukyvyn ansiosta siirtyminen kaikukardiografiasta CMR:ään on äskettäin saanut CMR:ää suositeltua osana rutiininomaista kliinistä käytäntöä kaikukardiografian lisäksi vasemman kammion massan muutosten havaitsemisen parantamiseksi [15,20,21]. CMR-pohjaisen lähestymistavan lisääminen on kuitenkin paljastanut useita kiinnostavia kuvapohjaisia ​​parametreja, jotka voivat antaa käsityksen Fabryn taudin taustalla olevien mekanismien keskeisistä näkökohdista, kuten jatkuvasta Gb3:n kertymisestä, fibroottisen taakan muutoksista ja jatkuvasta tulehduksesta. taudin alkuvaiheessa [15]. Yleisesti ottaen Fabryn kardiomyopatiassa esiintyy usein alhaisia ​​alkuperäisiä T1-arvoja LVH:n läsnäolosta riippumatta, joita on ehdotettu Gb3-taakan epäsuoraksi mittariksi [15,16,22]. Vertailun vuoksi korjaava fibroosi lisää T1-arvoja [15, 16, 22]. Lisäksi kohonneet T2-arvot voivat olla epäsuora mitta jatkuvasta tulehduksesta [15-17], ja mielenkiintoista kyllä, T2-arvojen on osoitettu laskevan yhdessä vasemman kammion massan vähenemisen kanssa entsyymikorvaushoidon (ERT) jälkeen [16,21 ]. Lupauksestaan ​​huolimatta T1- ja T2-kartoituksen yleistä käyttöä ei ole vielä otettu käyttöön kliinisessä käytännössä ohjaamaan kliinistä päätöksentekoa Fabryn kardiomyopatiassa.

Vertailun vuoksi, vaikka PET/CT-pohjainen kuvantaminen on osoittanut lupaavaa havaitsemalla varhaisia ​​Fabryn aiheuttamia muutoksia, kuten sepelvaltimotautia (CMD), joka itsessään tarjoaa tärkeää ennustetietoa [23], käyttö on rajoitettua säteilyn vuoksi. CMD:n havaitseminen voi kuitenkin selventää verisuonten endoteelin toimintahäiriön etenemistä ja voi jopa olla keskeinen askel varhaisen taudin havaitsemisessa. CMD:n aste ei liity ainoastaan ​​LVH-asteeseen [24-26], vaan CMD näyttää edeltävän vasemman kammion massan muutoksia, koska CMD:n merkkejä on havaittu sukupuolesta tai LVH:n esiintymisestä riippumatta [24- 26], mikä viittaa siihen, että sen käyttö on avainasemassa Fabryyn liittyvän kardiomyopatian varhaisten vaiheiden havaitsemisessa.

Esityksen heterogeenisyys ja taudin alueellinen eteneminen? Fabryn tapauksessa sydämen osallistumisen uskotaan etenevän diffuusisesti läpi sydänlihaksen, ja symmetrinen LVH on keskeinen löydös. On kuitenkin huomattava, että aikaisemmat raportit osoittavat suurta alueellista heterogeenisuutta mitatuissa T1- ja T2-arvoissa sekä alueellisia eroja käyttämällä kanta-analyysiä toiminnallisen heikkenemisen havaitsemiseksi [15-17,22]. Lisäksi alhaisten T1-arvojen, joiden uskotaan olevan Fabryyn liittyvän kardiomyopatian patognomoninen piirre, on ehdotettu lisäävän ja pseudonormalisoituvan samanaikaisesti taudin etenemisen ja fibroosin kehittymisen kanssa, mikä tekee ajan mittaan tapahtuvan muutoksen mittaamisen erityisen tärkeäksi [16]. CMR ja PET/CT erikseen tarjoavat globaaleja mittauksia fibroosista, tulehduksesta ja mikrovaskulaarisesta toiminnasta, joten modaliteetin yhdistelmä voi selittää yksittäiselle potilaalle ominaiset alueelliset erot, joita ei voida havaita yhdellä lähestymistavalla. Yhdistetty lähestymistapa voi siksi tarjota keskeisiä näkemyksiä Fabryyn liittyvän kardiomyopatian patologiaan - erityisen tärkeää varhaisen ja myöhäisen vaiheen taudin erottamisessa.