le rôle de l'inflammation cardiaque, du dysfonctionnement endothélial et de la fibrose dans la maladie fabrY (RATIFY)

La maladie de Fabry est une maladie lysosomale rare liée à l'X qui touche 1 : 58 000 dans la population danoise (hommes 1 : 85 000 ; femmes 1 : 44 000) [1]. Une mutation du gène codant pour l'enzyme alpha-galA, enzyme essentielle au fonctionnement lysosomal normal, provoque une accumulation cellulaire progressive des glycosphingolipides, notamment du globotriaosylcéramide (Gb3), conduisant à une perturbation sévère de la fonction cellulaire. Les hommes présentant un phénotype classique présentent à un âge précoce une activité alpha-galA nulle ou très faible et développent une atteinte précoce de plusieurs organes, en particulier une maladie rénale et cardiaque, entraînant un pronostic sévèrement altéré [2]. Cependant, les hommes comme les femmes peuvent être touchés en présence d’une mutation porteuse de la maladie [2,3]. Bien que souvent moins sévères, les femmes et les hommes présentant un phénotype non classique présentent également une atteinte précoce des organes, mais à un degré beaucoup plus hétérogène. Alors que le phénotype masculin classique nécessite évidemment une initiation précoce du traitement, la nécessité d'initier un traitement est moins évidente chez les femmes et chez les hommes présentant un phénotype non classique [3]. De plus, l'incidence de nouvelles variantes génétiques de signification clinique incertaine, qui pourraient indiquer un diagnostic de Fabry, a augmenté en raison de la mise en œuvre généralisée de programmes de dépistage génétique, notamment dans la cardiomyopathie hypertrophique [4-6]. À l'heure actuelle, environ 100 patients au Danemark reçoivent un diagnostic de mutation porteuse de la maladie et sont suivis au Centre national danois Fabry de l'hôpital universitaire de Copenhague - Rigshospitalet. Le défi clinique permanent de savoir qui aura besoin et quand initier le traitement nécessite une observation étroite des patients à risque et, par conséquent, une recherche continue de méthodes précises et fiables capables de détecter une atteinte cardiaque précoce. Il a été démontré qu'une initiation précoce du traitement avant la manifestation complète de la maladie de Fabry entrave la progression, tandis que les preuves suggèrent qu'une initiation tardive du traitement a réduit les effets [7-10], soulignant en outre l'importance de la détection précoce de la cardiomyopathie de Fabry et donc de l'initiation précoce de la maladie de Fabry. traitement.

Cardiomyopathie dans la maladie de Fabry Dans la maladie de Fabry, la complication ayant le plus grand impact pronostique sont les manifestations cardiaques, conduisant à des arythmies, une insuffisance cardiaque et une mort cardiaque [2,3,11]. Bien que le dépôt progressif de Gb3 représente au maximum 5 % du volume cardiaque total [12-14], une hypertrophie disproportionnée des cardiomyocytes, un épaississement de la paroi coronaire et un dysfonctionnement endothélial ont été les constatations générales [12-14]. En effet, l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) a longtemps été une caractéristique de la cardiomyopathie de Fabry [15], cependant, la relation disproportionnée entre une accumulation relativement faible de Gb3 et la manifestation cardiaque clinique d’une HVG prononcée a conduit à proposer l’accumulation de Gb3. en soi, provoque une perturbation précoce de la fonction cellulaire par des voies impliquant le stress oxydatif et l'inflammation [14-18]. On pense que le stress induit par le Gb3 exacerbe l’augmentation de la masse ventriculaire gauche, l’apoptose cellulaire et provoque la substitution irréversible des tissus fonctionnels par une fibrose réparatrice. Un site et un mécanisme clés de stress et peut-être un indicateur précoce de maladie peuvent donc être trouvés en étudiant les changements dans les échanges à travers la paroi vasculaire. Non seulement l’accumulation de Gb3 provoque des changements structurels [12-14,19], mais il a été démontré que le Gb3 induit la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) à travers d’importantes voies inflammatoires telles que la signalisation β-dépendante du facteur de croissance transformant (TGF), un facteur clé étape dans la vasculopathie de Fabry précédant la fibrose [18]. Les changements structurels précoces dans la structure endothéliale sont directement liés à un dysfonctionnement endothélial précoce et à des changements néfastes dans la fonction microvasculaire [18,19].

Cardiomyopathie liée à Fabry et imagerie En tant que l'un des facteurs les plus distinctifs de la cardiomyopathie de Fabry, la capacité à détecter avec précision l'HVG est primordiale. Reconnaissant l'amélioration de la résolution spatiale de l'imagerie CMR, le passage de l'échocardiographie à la CMR a récemment conduit à recommander la CMR dans le cadre de la pratique clinique de routine en complément de l'échocardiographie pour améliorer la détection des modifications de la masse ventriculaire gauche (15,20,21). Cependant, l'ajout d'une approche basée sur CMR a révélé plusieurs paramètres d'intérêt dérivés d'images, qui peuvent fournir un aperçu des aspects clés des mécanismes sous-jacents de la maladie de Fabry, tels que l'accumulation continue de Gb3, les modifications de la charge fibrotique et l'inflammation continue dans le stades précoces de la maladie [15]. En général, la cardiomyopathie de Fabry présente souvent de faibles valeurs natives de T1, quelle que soit la présence d'une HVG, qui ont été suggérées comme une mesure indirecte de la charge en Gb3 (15, 16, 22). En comparaison, la fibrose réparatrice augmente les valeurs T1 [15,16,22]. De plus, l’augmentation des valeurs de T2 pourrait être une mesure indirecte de l’inflammation en cours [15-17] et, fait intéressant, il a été démontré que les valeurs de T2 diminuent de concert avec la diminution de la masse ventriculaire gauche après un traitement enzymatique substitutif (ERT) [16,21 ]. Malgré ses promesses, l’utilisation globale de la cartographie T1 et T2 n’a cependant pas encore été mise en œuvre en pratique clinique pour guider la prise de décision clinique dans la cardiomyopathie de Fabry.

En comparaison, bien que l’imagerie basée sur la TEP/TDM se soit révélée prometteuse en détectant des changements précoces liés à Fabry, tels que la maladie microvasculaire coronarienne (CMD), qui en elle-même fournit des informations pronostiques importantes [23], son utilisation est limitée en raison des radiations. Cependant, la détection de la CMD peut élucider la progression du dysfonctionnement endothélial vasculaire et peut même constituer une étape clé dans la détection précoce de la maladie. Non seulement le degré de CMD est associé au degré d'HVG [24-26], mais il convient de noter que le CMD semble précéder les modifications de la masse ventriculaire gauche, car des signes de CMD ont été observés indépendamment du sexe ou de la présence d'HVG [24- 26], ce qui suggère que son utilisation joue un rôle déterminant dans la détection des premiers stades de la cardiomyopathie liée à Fabry.

Hétérogénéité de présentation et progression régionale de la maladie ? Chez Fabry, on pense que l’atteinte cardiaque progresse de manière diffuse dans tout le myocarde, avec une HVG symétrique comme résultat clé. Cependant, il convient de noter que des rapports antérieurs montrent une grande hétérogénéité régionale dans les valeurs T1 et T2 mesurées ainsi que des différences régionales utilisant l'analyse des contraintes pour détecter un déclin fonctionnel (15-17,22). De plus, il a été proposé que les faibles valeurs de T1, considérées comme une caractéristique pathognomonique de la cardiomyopathie associée à Fabry, augmentent et se pseudo-normalisent en tandem avec la progression de la maladie et le développement de la fibrose, ce qui rend la mesure du changement au fil du temps particulièrement importante (16). La CMR et la TEP/CT fournissent séparément des mesures globales de la fibrose, de l'inflammation et de la fonction microvasculaire. Par conséquent, la combinaison des modalités peut expliquer les différences régionales spécifiques à chaque patient, qui ne peuvent pas être détectées par une seule approche. Une approche combinée pourrait donc fournir des informations clés sur la pathologie de la cardiomyopathie associée à Fabry – particulièrement importante pour distinguer la maladie à un stade précoce et avancé.